人乳腺癌中天然免疫模式識別受體表達圖式的研究.pdf

1、癌癥現已成為世界性的公共健康難題，是人類健康的第二大威脅。在女性中，乳腺癌已成為發(fā)病率和致死率高居第一、二位的癌癥。越來越多的研究集中于試圖理清免疫系統(tǒng)的擾亂與癌變之間的相關關系。
　　模式識別受體（Pattern Recognition Receptors,PRRs）是免疫系統(tǒng)的基本組成部分，是由天然免疫細胞表達的可以識別病原相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）的蛋白。一部分模式識別受體表達在細胞膜上，比如

2、TLRs（Toll-like receptors），另有一部分模式識別受體表達于細胞質內，如RLRs（RIG-like receptors）和NLRs（NOD-like receptors）。越來越多的證據表明，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與天然免疫識別受體有著一定的聯系。
　　在本項研究中，我們從TCGA數據庫（The Cancer Genome Atlas）中獲取1215例乳腺癌患者的基因表達數據和臨床數據，以分析在不同樣本類型、不同

3、腫瘤分級，不同腫瘤時期和TP53突變型中天然免疫受體表達圖式。同時我們按照天然免疫模式識別受體相對表達量將病人分為高（50％）、低（50%）表達的兩組，進行總生存期分析，以觀察天然免疫受體表達量對于癌癥病人生存期的影響。Kaplan-Meier方法被用于檢查兩組之間的差別。最后選取了TLRs、RLRs以及NLRs信號通路下游相關的9種細胞因子分析其在不同樣本類型、不同腫瘤分級的樣本中天然免疫受體表達模式，試圖通過信息學分析建立細胞因子表

4、達量變化與模式識別受體表達之間的相互聯系。
　　我們發(fā)現，在乳腺癌中天然免疫受體基因有三種表達模式。TLRs及部分NLRs的表達，NLRP1、NLRP3、NLRP10、NLRX1、NOD1普遍表現出腫瘤組織中的表達低于正常組織；所有的RLRs的表達及部分NLRs，NLRP7、NLRP12、NOD2表達量相對正常組織都有明顯的表達升高；也有部分TLRs和NLRs的表達在正常組織與癌癥組織的表達之間不存在明顯的表達差異。同時我們經過分

5、析也觀察到，在其他某些不同來源的數據庫中，有個別TLR及NLR的表達模式有所不同，或沒有明顯差異或癌癥組織中表達水平較高，考慮到各個數據庫的數據來源存在差異或樣本數量及樣本人群有所不同可能導致這樣的結果，我們將對這種現象進行進一步的研究。
　　對于不同PAM50亞型，將Lum A/B乳腺癌人數作為參照比較高表達和低表達的人數發(fā)現，TLR3、TLR6、TLR8、TLR9、RLR3、NLRP6、NLRC5、NOD1、NAIP的高表達組

6、和低表達組表現出了明顯的人數差異，這表明，表達量的差異與不同亞型之間有一定的相關性。同時我們還發(fā)現，在TLRs的分析中，對于治療難度和惡性程度逐次增加的Lum A/B型、HER2-Enriched型和TNBC（三陰性乳腺癌）型來講，TLR3和TLR4的表達隨惡性程度的增加而降低，表現出了明顯的相關性。雖然TLRs在癌癥組織中表達普遍降低，但有些TLRs的表達卻并不遵循表達量越低惡性程度越高這樣的規(guī)律，比如，TLR1和TLR2反而在三陰性

7、乳腺癌中表達量與正常組織沒有明顯差異，TLR6、TLR7整體比較與正常組織沒有明顯差異，但在TNBC組中表現出了明顯的上調。對于RLRs， RLR2的上調程度伴隨著明顯的惡性程度的加深。RLR3的在Lum A/B型乳腺癌中的表達明顯高于ER-/PR-型乳腺癌及正常組織。
　　當出現TP53突變的時候我們一般認為帶有TP53突變的乳腺癌惡性程度更高，通過分析我們發(fā)現，TLR1、TLR2、TLR6、TLR8、TLR9、RLR2、NLR

8、P7、NLRP10、NLRC4、NLRC5、NOD1、NOD2的表達量在突變組中明顯高于野生型組，而TLR3、TLR5、RLR3、NLRP6、NLRP12、NAIP的表達低于野生型組。
　　對表達量高低不同的兩組進行生存分析后發(fā)現，TLR4、TLR7、NLRP4、NLRP7的表達高低對病人的生存期有著明顯的影響，更高的TLR4/TLR7的表達意味著更差的預后，而NLRP4/NLRP7卻與此相反，更高的表達意味著更長的生存期更好的預

9、后。其余的PRRs沒有計算得到明顯的表達量與預后之間的明顯關系。
　　通過對三類主要的天然免疫模式識別受體表達模式以及表達量與惡性程度的研究我們發(fā)現，對于選定的這26種模式識別受體，大多在腫瘤組織、不同PAM50分型、不同臨床分級、TP53狀態(tài)不同的樣本中有著不同的表達圖式，而這種上調或者下調的表達對于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預后有著有所不同卻又重要的影響作用。TLR3、TLR9、RLR2、NLRP6、NLRP7、NOD2的表達圖式與乳