基于網絡藥理學的新型抗癌藥物靶點的識別與發(fā)現研究.pdf

1、新藥研發(fā)是醫(yī)藥領域發(fā)展的核心驅動力，同時也是促進社會發(fā)展的必須力量。近年來，隨著系統(tǒng)生物學和生物信息學的發(fā)展，制藥產業(yè)研發(fā)成千上萬的藥物用于疾病的治療，這其中，已有相當一部分已被FDA批準上市。收集整理這些藥物及其靶點信息，不僅有助于新型藥物靶點的發(fā)現，而且將推動網絡藥理學的發(fā)展，有助于多靶點藥物和組合藥物的研發(fā)。激酶作為細胞內信號傳導的關鍵分子，在細胞的增殖、分化、遷移等生理過程中發(fā)揮著重要的調控作用，如果失調，往往會導致疾病尤其是癌

2、癥的發(fā)生。所以從人類激酶組中挖掘更多的新型抗癌靶點，并從中拓展其所治療的疾病領域成為了當前新藥開發(fā)的熱點?；谝陨蠁栴}，此次課題首先對藥物及靶點進行了一次全面詳盡的調研，并整合到數據庫TTD，然后基于網絡藥理學對靶向激酶類藥物作了完整分析。詳細內容如下：
　　第一，升級了“具治療效用的藥靶數據庫”TTD，升級內容包含：1）顯著增加了臨床試驗藥物及其靶點數量。將數據庫中的臨床藥物和靶點增加到了9528和723個，成為目前為止臨床藥物

3、及靶點信息收錄收集最為全面的數據庫；更新了2071個上市藥物、17803個臨床前研究藥物和響應的397個靶點，進一步從完整性和準確性上提升了該數據庫在新藥研發(fā)中的應用，2）建立了TTD數據庫中藥物、靶點與KEGG、MetaCyc/BioCyc、NetPath、PANTHER pathway、PathWhiz、PID、Reactome和WikiPathways等8個常見公開的生物通路數據庫的交叉鏈接，3）更方便的獲取多靶點藥物和組合藥物信

4、息。
　　第二，基于網絡藥理學，我們研究了臨床中靶向激酶類的藥物：發(fā)現已成功和臨床試驗中的激酶靶點在系統(tǒng)水平上的差異；揭示人類激酶組中被多靶點藥物作用和被組合藥物作用的激酶間的差異。研究表明，成功激酶靶點傾向于在其所屬蛋白質家族之外擁有更少的相似蛋白，參與調控更少的生物通路以及特異性分布在更少的生物組織中，對于處于不同臨床階段的激酶靶點來說，隨著臨床狀態(tài)的變化，也呈現出這種趨勢；多靶點藥物都同時靶向激酶家族內部的多個靶點，而組合藥