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文檔簡介
1、在聽覺傳導過程中,聲波通過機電轉導(MET)的過程轉換為電信號,這個過程發(fā)生在耳蝸毛細胞的聽纖毛。受到機械信號刺激后,MET裝置的核心元件-頂連接(Tip-Link)張力增加,MET通道開放,這導致細胞受體電位的產(chǎn)生。Tip-Link破壞的話,聽覺轉導就不能發(fā)生,會導致耳聾。作為毛細胞Tip-Link的組成成分之一的原鈣粘蛋白15即PCDH15,在聽覺轉導中起著十分重要的作用。PCDH15有三種不同的剪接木,在聽纖毛發(fā)育期間的機械-電轉
2、導過程中冗余地發(fā)揮作用。PCDH15基因的突變能夠引起聽力損失。但是到目前為止,有關PCDH15細胞內(nèi)運輸?shù)恼{控機制的研究仍然沒有文獻報道。
在本論文中,我們對PCDH15細胞內(nèi)運輸?shù)恼{控機制進行了初步探討。首先我們用酵母雙雜交來篩選與PCDH15相互結合的蛋白,我們發(fā)現(xiàn)PIST(一個與高爾基體相聯(lián)系,具有PDZ結構域的蛋白)能夠與PCDH15-CD3相互作用。在酵母雙雜交的基礎上,本論文用共免疫沉淀和亞細胞共定位的實驗方法驗
3、證了PCDH15-CD3與PIST的相互結合。我們發(fā)現(xiàn)這種相互作用是通過PCDH15-CD3C末端的PDZ結構域結合界面(PBI)以及PIST的PDZ結構域介導的。通過二者的相互作用,PIST把PCDH15-CD3滯留在反面高爾基網(wǎng)(TGN),從而減少了PCDH15-CD3在細胞膜上的表達。我們之前的工作發(fā)現(xiàn)PIST能夠調控Tip-Link的另外一個核心元件-鈣粘蛋白23(CDH23)的細胞膜表達。綜合起來,我們的發(fā)現(xiàn)表明PIST能夠調
4、控與Tip-Link相關的鈣粘蛋白PCDH15-CD3和CDH23的絀胞內(nèi)運輸和細胞膜靶向定位。
有研究表明PCDH15可以與含有PDZ結構域的Usher蛋白Harmonin、PDZD7、Whirlin結合,但不同PCDH15亞型與這些蛋白之間的作用模式未見報道。我們通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)Whirlin及PDZD7與PCDH15-CD3相互作用,但不與PCDH15-CD1或PCDH15-CD2結合。此外,免疫共沉淀實驗沒有檢測
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