基于機器學習方法的藥物不良反應預測及分析.pdf

1、目前，醫(yī)療安全正日益得到重視。其中，對藥物不良反應信號的預測，在藥物安全研究領域與新藥研發(fā)領域具有重要的意義。藥物不良反應每年會造成全球三分之一的醫(yī)療事故，以及上千億美元的經濟損失。因此，對藥物不良反應的研究越來越受到世界各國的重視。為了監(jiān)測藥物不良反應，學者們基于醫(yī)療數據庫提出了一些統(tǒng)計學模型和數據挖掘方法來監(jiān)測/預測<藥物-不良反應>關聯(lián)關系。一方面，相關的數據挖據方法大都是基于關聯(lián)規(guī)則或模式匹配算法，挖掘<藥物-不良反應>的關聯(lián)關

2、系。由于這些數據挖掘算法只關注高頻繁度的關聯(lián)關系，因此存在兩類缺點:(1)無法監(jiān)測到低頻的關聯(lián)關系;(2)由于忽略了關聯(lián)規(guī)則中混雜因子的影響，因此無法控制伴隨藥物對監(jiān)測關聯(lián)關系的影響，從而造成較高的錯誤率。另一方面，統(tǒng)計學對藥物不良反應問題的建模，大都在小樣本數據上基于列關聯(lián)表計算<藥物，不良反應>關聯(lián)關系的強度，因此存在兩類缺點:(1)小樣本數據造成關聯(lián)關系預測信號的偏差較大;(2)無法基于不同病人進行個性化預測。
　　為解決上

3、述問題，本文通過收集處理海量醫(yī)療數據，并基于機器學習方法針對藥物不良反應監(jiān)測的相關問題進行了研究。首先，本文的第一個研究問題是病人藥物不良反應的個性化預測問題。藥物不良反應的個性化，是指由于病人體質的差異，相同藥物在不同病人體內會產生特定的不良反應，因此需要根據不同病人的特征來預測相應的藥物不良反應。本文提出了一種基于病人特征相似度計算的多任務學習模型。該工作基于美國食品藥品管理局公開的藥物不良反應數據庫FAERS，對病人信息構建特征空

4、間，并首次提出將推薦系統(tǒng)中個性化推薦的方法應用在藥物安全研究領域。本文基于FAERS數據提出多任務學習模型，通過計算病人與各種不良反應的關聯(lián)強度，建立對應的個性化藥物不良反應排序表。此外，本文原創(chuàng)性提出了一種新的衡量藥物不良反應關聯(lián)強度的驗證標準HitRate@n。通過實驗表明，該模型在預測病人個性化藥物不良反應問題上，有較高的準確率。
　　其次，本文的第二個研究問題是藥物多頻率不良反應的預測問題。由于不同頻率的不良反應造成的問題

5、和危害不同，尤其是低頻藥物不良反應在臨床測試階段很難被檢測出來，因此需要根據不同病人特征及藥物屬性來預測不同頻率的不良反應。為此，本文提出了一種基于多核函數學習的多任務學習模型。該工作通過分析FAERS結構化數據，提出根據藥物分子結構差異進行特征分類，并構建多核函數池。該模型通過核函數學習方法找出每一類特征對應的最優(yōu)核函數，并根據不同特征構建對應的凸優(yōu)化限制條件以及規(guī)則化函數，令相同特征在不同的病人不良反應預測任務中實現權重自動調整，達

6、到預測不同頻率不良反應的要求。同時，該模型將基于歷史任務學習中訓練的藥物特征權重及不同藥物特征核函數間的關系權重，用于對病人新藥組合的預測任務中，可以實現對病人新藥組合不同頻率不良反應的預測。在驗證標準HitRate@n的基礎上，本文提出了一種衡量不同頻率不良反應的驗證標準overall-HitRate@n。實驗表明，該模型在預測病人不同頻率不良反應的問題上，尤其是低頻藥物不良反應，均優(yōu)于所比較的方法。
　　最后，本文的第三個研究

7、問題是計算<藥物，不良反應>關聯(lián)關系的正陽性/因果性問題。由于小樣本數據以及混雜因子（即伴隨藥物）的影響，造成所監(jiān)測的關聯(lián)關系的準確率較低，即關聯(lián)關系的正陽性/因果性較弱。本文基于收集處理的4百萬條FAERS病人數據，提出了一種伽瑪泊松衰減多變量線性回歸模型。本文使用伽瑪泊松共軛先驗分布對<藥物，不良反應>的出現頻率建模，并提出在監(jiān)測單一藥物不良反應關聯(lián)關系時，將特征空間中其他所有藥物視作伴隨藥物，通過建立回歸模型減少混雜因子對關聯(lián)關系

8、的影響。
　　本文對藥物不良反應監(jiān)測相關問題進行了深入研究，針對特定問題，給出了針對性的解決方案。本文的創(chuàng)新點和貢獻如下:(1)針對藥物不良反應個性化預測問題，本文首次提出了一種基于病人特征相似度計算的多任務學習模型;(2)針對數據挖掘方法難以監(jiān)測低頻藥物不良反應的問題，本文提出基于多核函數多任務學習模型，通過多核函數多任務凸優(yōu)化學習來預測藥物不同頻率的不良反應，并能有效的監(jiān)測到低頻藥物的不良反應;(3)針對<藥物，不良反應>關聯(lián)