LY2874455的合成工藝研究及其類似物的設計、合成與活性篩選.pdf

1、惡性腫瘤是一種嚴重危害人類健康的常見疾病，已有資料表明，多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展與酪氨酸蛋白激酶密切相關。成纖維細胞生長因子受體（FGFR）是近十年來研究比較多的一類酪氨酸蛋白激酶，F(xiàn)GFRs在調控腫瘤細胞的分化、增殖、浸潤、轉移、血管增生和存活方面發(fā)揮著重要的作用。然而FGFR激活突變和過表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，例如乳腺癌，膀胱癌，肺癌，子宮頸癌，多發(fā)性骨髓瘤，肝癌和腎癌等。因此，F(xiàn)GFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑治療腫瘤具有重要的價

2、值。
　　FGFR小分子抑制劑包括非選擇性和選擇性抑制劑，目前處于FDA臨床和臨床前研究階段FGFR抑制劑有數(shù)十種。本課題以FGFR作為研究靶點，以禮來公司基于吲唑乙烯類開發(fā)的一個具有選擇性泛抑制FGFR特性的小分子化合物LY2874455作為先導化合物，對其合成工藝進行研究，通過研究反應溶劑、反應溫度、當量比等條件及路線中間體的選擇對收率的影響，探索出了3條改進路線且都為后續(xù)所設計化合物的合成提供了重要的中間體及簡單、便利、經(jīng)濟

3、的合成路線。
　　根據(jù)LY2874455藥效結構的特征，進一步對LY2874455進行類似物設計，總共合成了36個新化合物，對所有的化合物進行了FGFR2體外活性測試并對其構效關系進行了分析和討論。實驗研究發(fā)現(xiàn)，大部分化合物對FGFR2都有一定程度的抑制作用，其中有9個化合物表現(xiàn)出與LY287445相當?shù)囊种苹钚?。選擇了其中4個化合物進一步測定對FGFR過表達KATO-3胃癌細胞的抑制作用，也顯示出較好的結果，其中A12和A14兩