生物大分子納米載藥體系的功能化設計及其在腫瘤診療中的研究.pdf

1、 暨南大學博士學位論文 題名（中英對照） ： 生物大分子納米載藥體系的功能化設計及其在腫瘤診療中的研究 生物大分子納米載藥體系的功能化設計及其在腫瘤診療中的研究 Rational design and application of biomacromolecule-based nanosystem in cancer theranostics 作者姓名：黃妍瑜 指導教師姓名： 鄭文杰 陳填烽 及學位、職稱：博士、教授 博士

2、、教授 學科、專業(yè)名稱：細胞生物學 學位類型：學術學位 論文提交日期：2016. 05 論文答辯日期：2016. 06 答辯委員會主席： 論文評閱人： 學位授予單位和日期：暨南大學 暨南大學博士學位論文 I 摘要 摘要 隨著納米科學技術的發(fā)展， 納米藥物遞送體系的應用為腫瘤的診斷和治療提供了有效解決途徑。納米載藥體系可將藥物和成像試劑集成于納米顆粒中，通過增強型滲透效應或主動靶向作用有針對性地遞送到腫瘤組織， 提高治療效果和減少對正常組

3、織的毒副作用。在眾多納米載藥體系中，由于生物大分子納米載藥體系具備良好的生物相容性與生物可降解性，因此可避免其在體內長期累積所導致的毒性?；谏锟山到庑约{米材料的優(yōu)點，本論文圍繞改善腫瘤診療效果這一目標，開發(fā)了基于牛血清白蛋白、藻藍蛋白和 DNA 的生物大分子納米載藥體系，將其應用于腫瘤的靶向治療、影像示蹤、扭轉耐藥和放療/化療協(xié)同治療等。 主要的研究工作如下： 第一章介紹了納米藥物在腫瘤診療中的發(fā)展現狀，概述了生物大分子納米載體的類

4、別、優(yōu)勢及其在腫瘤診斷和治療中的應用。在第二章中，為了提高放療效果，合成了葉酸靶向的白蛋白納米載藥體系，并負載有機硒衍生物 PSeD, 構建了兼具腫瘤靶向性與生物相容性的白蛋白納米載藥體系（FA-BSANP@Se） ， 其能聯(lián)合 X 射線能大幅度提高宮頸癌 Hela 細胞內的活性氧水平，使其發(fā)生大規(guī)模 DNA 損傷，從而級聯(lián)激活 G2/M 周期阻滯和凋亡信號，最終抑制 Hela細胞克隆群落的形成。 為了克服異源性 BSANPs 可能對人

5、體造成的免疫源性， 在第三章中制備了無免疫源性的新型蛋白納米載藥體系—藻藍蛋白納米粒子（Phycocyanin nanoparticles，PCNPs）作為阿霉素（doxorubicine，DOX）的新型納米載體，并裝載靶向分子葉酸（folate，FA），探究其在扭轉腫瘤細胞對阿霉素耐藥的作用及相關機制。藥代動力學研究表明，PCNPs 明顯延長了 DOX 的血液半衰期，在酸性溶酶體環(huán)境中釋放 DOX。FA-PCNP@DOX 通過 FA/

6、FARs 介導的靶向作用識別腫瘤耐藥細胞 RHepG2，通過上調胞內活性氧水平引起線粒體斷裂， 繼而阻斷 ATP 依賴性 ABC 轉運蛋白的活性，顯著提高了 DOX 在 RHepG2 細胞內的吸收和停留效率，最終引發(fā) RHepG2 細胞凋亡。活體成像實驗證明，FA-PCNP@DOX 能靶向腫瘤區(qū)域，在有效抑制瘤體增殖的同時降低 DOX 引起的肝、肺、腎毒性。進一步地，為了改善金屬配合物的血液相容性和靶向抗腫瘤效果，在第四章中構建了 cR