胃癌曲妥珠單抗耐藥新機制：MACC1通過PI3K-AKT信號通路促進Warburg效應.pdf

1、南方醫(yī)科大學2013級博士學位論文胃癌曲妥珠單抗耐藥新機制：MACCl通過P13K／AKT信號通路促進Warburg效應Anewmechanismoftrastuzumabresistanceingastriccancer：MACC1promotestheWaeburgeffectviaactivationoftheP13K／AKTsignalingpathway課題來源：自選學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院劉靜廖旺軍

2、教授腫瘤學學術型博士第一臨床醫(yī)學院答辯委員會席劉寶瑞教授答辯委員會員溫子龍教授謝丹教授劉啟發(fā)教授吳德華教授2016年4月20日廣州中文摘要有效性及安全性。2010年，美國FDA批準曲妥珠單抗聯合化療為進展期胃癌患者的一線治療方案[_7‘91。但是，HER2陽性胃癌患者對曲妥珠單抗的有效率不到60％；即使初始治療有效，這種顯著的效果往往是暫時性的，絕大部分忠者在使用后1年內出現獲得性耐到10。121。因此，我們尚需更加有效地檢測指標能夠預

3、測曲妥珠單抗的敏感性【1314】，同時為更加精準的個體化治療以及克服曲妥珠單抗的耐藥提供新的靶點。腫瘤細胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解方式分解葡萄糖以獲取能量，而非通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑生產ATP，腫瘤細胞的這種有氧糖酵解現象被稱為Warburg效應‘15，161。糖代謝的紊亂與腫瘤惡性轉化互為因果，相互促進[17】。腫瘤細胞的這種特殊糖代謝方式與其對多種細胞毒性藥物及靶向藥物的耐藥有關‘18，掙】。參予調控Warburg

4、效應的多種蛋白因子在抗腫瘤藥物的耐藥機制中發(fā)揮重要作用，例如：葡萄糖轉運體(glucosetransporter，GLUT)[20221、己糖激酶(hexokinase，HK)[23j、乳酸脫氫酶(1actatedehydrogenase，LDHA)【241等。在乳腺癌fHl妥珠單抗耐藥機制的研究中，已有研究發(fā)現通過調節(jié)糖酵解途徑能促使HER2陽性乳癌細胞對曲妥珠單抗耐藥[2325]。由此可見，Warburg效應是抗腫瘤藥物耐藥的重要調

5、控因素。因此，抑制Warburg效應可能成為遏制及逆轉腫瘤耐藥的有效手段之一。P13K／AKT信號通路作為重要的腫瘤惡性生物學行為調控通路，在腫瘤細胞代謝[26也81及抗腫瘤藥物耐藥機制中發(fā)揮舉足輕重的作用。腫瘤靶向藥物的耐藥機制之一就是信號通路的活化。目前已知P13K／AKT信號通路參與調控乳腺癌曲妥珠單抗耐藥‘29‘3。已有研究發(fā)現，在胃癌曲妥珠單抗治療過程中，P13K／AKT信號通路活性改變[32I，我們前期研究也證實了P13K／