潑尼松脈沖釋放片的制備與體內(nèi)外評價.pdf

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一類發(fā)病率較高的慢性自身免疫性疾病，研究證明RA的發(fā)作具有明顯的晝夜節(jié)律特征，其主要臨床癥狀如關(guān)節(jié)疼痛、晨僵通常在凌晨最為嚴(yán)重?？诜}沖給藥系統(tǒng)是根據(jù)時辰藥理學(xué)及時辰治療學(xué)原理，定時釋放有效劑量藥物的一種藥物傳遞系統(tǒng)，即通過選擇合理的給藥時間、合適的劑型和劑量方案，提高藥物治療效果，避免藥物與受體長時間作用造成受體的敏感性降低及耐藥性，同時提高病人服藥順應(yīng)性。具體釋藥行為

2、表現(xiàn)在服用后一段時間內(nèi)不釋藥，經(jīng)過特定的時滯時間(T5％，即藥物累積釋放量達(dá)5%時所對應(yīng)的時間)后迅速或緩慢釋藥，適用于夜間或醒后立即需要一個血藥濃度峰值的疾病，同時也適用于在腸道下部釋藥和吸收的疾病和藥物，如結(jié)腸癌、多肽給藥等。本文以潑尼松為模型藥物，采用壓制包衣技術(shù)制備潑尼松脈沖釋放片，選擇合適的時間給藥，能有效預(yù)防和治療RA引起的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等臨床癥狀。該制劑按照時辰治療的需求定時定量給藥，可在凌晨RA患者體內(nèi)炎癥因子濃度最大時

3、迅速釋放有效劑量的藥物，以達(dá)到最佳治療目的，同時降低副作用，增加患者服藥的順應(yīng)性。
　　本文首先建立了用于測定潑尼松釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜法，方法學(xué)考察結(jié)果均符合要求。對潑尼松的理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示潑尼松在各pH條件的溶解度基本相同。篩選了體外釋放條件，確定用于處方篩選的體外釋放度測定方法。以體外釋放度為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，同時兼顧制劑的可壓性，以乳糖和微晶纖維素為填充劑、枸櫞酸/碳酸氫鈉為內(nèi)加崩解劑、交聯(lián)聚維酮(

4、Crosslinked Polyvinylpyrrolidone，PVPP XL)為外加崩解劑壓制含潑尼松5 mg的片芯，以山崳酸甘油酯(Glyceryl behenate，Gly)為主要包衣材料，采用壓制包衣技術(shù)制備潑尼松脈沖釋放片，分別考察片芯崩解劑種類與用量、片芯硬度、包衣組成種類與用量、包衣片硬度、包衣增重對體外延遲時間及藥物釋放度的影響。結(jié)果表明：片芯中外加崩解劑用量、片芯硬度、包衣組成與用量、包衣片硬度對潑尼松脈沖釋放片的時

5、滯及釋放度影響較為明顯，包衣增重在一定范圍內(nèi)對藥物釋放行為影響較小。最終制備出PVPP XL用量為8%、硬度范圍為70-110 N的片芯，外包衣材料中Gly用量選定為16%，且試驗結(jié)果證明在該條件下包衣制劑的 T5%與其硬度呈線性關(guān)系(r=0.9867)，結(jié)合設(shè)計要求的時滯時間，最終選定該壓制包衣片的硬度控制在190 N。試驗結(jié)果表明該制劑可在體外產(chǎn)生4-5 h時滯時間、時滯后0.5 h累積釋藥量達(dá)85%以上的爆破型脈沖釋藥效果。

6、>　　本文建立了用于測定潑尼松脈沖釋放片血藥濃度的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometer，HPLC/MS/MS)，并進(jìn)行了方法學(xué)考察；采用口服單劑量雙周期交叉試驗設(shè)計方法，測定Beagle犬單劑量口服給予自制普通速釋片(Immediate Release Tablet，IRT)與自制脈沖釋放片(Pulsatile Release Tablet

7、，PRT)后血漿藥物濃度隨時間變化趨勢，將血藥濃度實測值用 DAS2.1.1藥動學(xué)軟件進(jìn)行擬合并求相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明：采用HPLC/MS/MS測定潑尼松及其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物潑尼松龍的血藥濃度，方法簡便、靈敏、專屬性強(qiáng)；計算對比兩組制劑的藥動學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積(Area under the concentration-time curve，AUC0-t，AUC0-∞)及峰濃度(Peak concentration，Cmax)均無

8、明顯差異，且符合等效性要求。但PRT與IRT以潑尼松藥時曲線計算的達(dá)峰時間(Peak time，Tmax)分別為4.67±0.26 h和0.97±0.30 h，T5%分別為3.83±0.26 h和0 h，以潑尼松龍藥時曲線計算的Tmax分別為4.42±0.38 h和1.03±0.27 h，T5%分別為3.58±0.20 h和0 h，均存在顯著性差異(P<0.05)，對應(yīng)的體外釋放結(jié)果T5%為4.35±0.41 h和0 h，由此可見兩組制

9、劑的體內(nèi)外特征參數(shù)具有一致性。以上分析結(jié)果表明：與普通片相比，將藥物制成脈沖釋放片僅改變了制劑開始釋藥的時間，即表現(xiàn)在T5%、Tmax存在顯著性差異，而對藥物本身的釋放行為和相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯影響，即表現(xiàn)在Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等相關(guān)參數(shù)無顯著性差異。對潑尼松脈沖釋放制劑進(jìn)行了影響因素試驗考察，結(jié)果顯示制劑在高溫條件下，含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度均無明顯變化，即本品對熱穩(wěn)定。光照條件下，含量、有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，但 T5