蛋白質模擬的分子力學力場優(yōu)化.pdf

1、蛋白質是生物功能的執(zhí)行者。蛋白質的功能跟它的三維結構及動力學密切相關。大多數(shù)蛋白質都能夠形成獨特空間結構。探測和解析蛋白質三維結構的實驗工具主要有X射線晶體衍射方法和核磁共振波譜學方法。但實驗不能提供蛋白質結構的時空分布，不能在微觀尺度刻劃蛋白質功能運動的細節(jié)。分子動力學模擬方法是一種在原子水平上研究蛋白質結構與功能之間關系的重要工具，在原子水平刻劃構象的空間分布和動力學，為實驗提供重要補充。經過進一步發(fā)展，還可能成為三維結構從頭預測的

2、工具。分子動力學模擬通過求解牛頓運動方程追蹤體系隨時間變化的構象變化過程，獲得任意微觀量的時空分布。其出發(fā)點是依賴于原子坐標的經驗能量函數(shù)，即分子力學“力場”。蛋白質模擬結果的準確性以及可靠性主要依賴于經驗力場的正確性。分子模擬應用和發(fā)展存在兩大困難，一是用于模擬分子內或分子間相互作用的能量函數(shù)的正確性是有限的，另一個就是在高維構象空間的采樣是不充分的，現(xiàn)在已經開展了很多研究用于解決這兩個問題。 傳統(tǒng)的力場優(yōu)化主要基于擬合小分子

3、體系的結構與能量性質。GROMOS力場主要通過擬合小分予體系在凝聚態(tài)下的一系列熱力學特性，如密度、蒸發(fā)熱、超額自由能、溶劑化自由能等來確定力場中的范德華相互作用、靜電相互作用等非鍵相互作用參數(shù)。對決定多肽構象平衡的二面角項等未充分優(yōu)化。并且，由于力場參數(shù)空間維數(shù)很高，力場擬合過程使用的參考數(shù)據不可能唯一確定最優(yōu)參數(shù)組合。 力場對多肽構象平衡的刻劃精度對分子模擬非常重要。如何優(yōu)化分子力場，使其不但能夠再現(xiàn)各類凝聚態(tài)熱力學數(shù)據，而且

4、更好刻劃構象平衡，是本論文工作的重點。 本論文的主要內容包括兩個方面，一是優(yōu)化GROMOS53A6力場中關于主鏈構象的描述用于改善蛋白質模擬的結果，另一個是利用自由能微擾方法預測力場參數(shù)的改變對小肽構象平衡模擬實驗的影響。 第2章中，我們認為優(yōu)化GROMOS53A6力場中關于主鏈構象的描述能改善蛋白質模擬的結果。許多研究表明，這些廣泛使用的分子力學力場在描述蛋白質的局部構象時存在系統(tǒng)偏差，包括分子力場里對主鏈二面角的描述

5、。分子模擬所得到的二肽主鏈二面角的自由能面同量子力學計算所得到的勢能面和數(shù)據庫統(tǒng)計得到的主鏈二面角的自由能面之間的比較表明：重新優(yōu)化分子力場里關于主鏈二面角項的描述是必要的。分子模擬結果和量子力學計算結果的高精確性使得我們可以作兩種類型的修正，一種是數(shù)字格點修正，這種修正能準確的得到量子力學的勢能面，另一種是采用數(shù)量很少的解析項修正，這種修正使得分子模擬所得到的自由能面能近似的描述量子力學勢能面所包含的一些主要特征。另外，為了改善主鏈－

6、主鏈之間氫鍵的方向性，我們對主鏈羰基上的氧原子采用偏離中心的電荷模型，并對這個模型里的參數(shù)進行優(yōu)化并測試。我們對五個蛋白質和兩個小肽在水溶液中進行大量分子動力學模擬，結果表明：對主鏈二面角項的優(yōu)化能明顯的改善蛋白質模擬的結果。對比較簡單的解析修正和嚴格的數(shù)字格點修正進行比較，對蛋白質而言，前者能得到一樣好甚至更好的模擬結果。盡管采用偏離中心的電荷模型能稍微改進蛋白質模擬結果，但對氫鍵方向性的改進并不顯著。 第3章中，我們提出一種

7、方法，它結合了自由能微擾理論和增強采樣方法，能將小肽體系在不同構象態(tài)之間的平衡數(shù)據用于力場發(fā)展階段的參數(shù)校正過程中。為了驗證這個方法，我們把前面在GROMOS43A1力場中參數(shù)化的廣義玻恩/溶劑可接觸表面積模型作為參考模型，并把這個模型應用到四個具有不同二級結構的小肽中，包含兩個α－螺旋和兩個β－折疊片。利用溫度副本交換分子動力學模擬方法采樣小肽的構象空間。我們可以預測需要擾動力場中的那些參數(shù)才能對不同體系的天然構象態(tài)與其它構象態(tài)之間的