Ufd1增強泛素連接酶gp78活性的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、膽固醇是哺乳動物細胞中含量最豐富的甾醇分子，其主要功能是調節(jié)質膜的流動性和相變。正常生理條件下，細胞中的膽固醇濃度被維持在比較穩(wěn)定的水平。膽固醇水平過高經(jīng)常會引發(fā)多種疾病，如動脈粥樣硬化、膽結石、冠心病等。因此，生物體為維持其正常的生命活動而發(fā)展出一套精細的調控機制以維持膽固醇的代謝平衡。膽固醇的起始性合成途徑是其代謝的重要組成，該途徑受細胞中膽固醇的負反饋調控。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)催化HMGCoA生成甲羥

2、戊酸(Mevalonate)，是膽固醇合成途徑中關鍵的限速步驟，它在轉錄和蛋白水平受甾醇的負反饋調控，其中甾醇促進的HMGCR的蛋白酶體降解是膽固醇合成途徑關鍵的反饋調控步驟。前期研究發(fā)現(xiàn)，gp78是HMGCR降解過程中特異的泛素連接酶，它與內質網(wǎng)膜蛋白Insig形成復合物。膽固醇合成前體分子羊毛脂固醇(Lanosterol)能夠直接促進HMGCR與Insig-gp78相結合，從而gp78催化HMGCR泛素化，然后HMGCR通過內質網(wǎng)相

3、關蛋白降解(ER-associated protein degradation，ERAD)途徑被迅速降解。為深入探索gp78介導的HMGCR蛋白降解的分子機制，我們采用免疫共沉淀結合質譜分析，發(fā)現(xiàn)Ufd1是gp78的結合蛋白，并用免疫共沉淀鑒定了它們的結合位點，體外GST Pull-down實驗證明二者直接相互作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Ufd1通過直接結合gp78而增強后者的泛素連接酶活性，加速HMGCR的泛素化修飾和蛋白降解。同時還發(fā)現(xiàn)U

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