RNA前體選擇性剪接建模與預報.pdf

1、選擇性剪接是真核生物在后轉錄過程中最為重要的調控機制之一。經過二十多年的研究，盡管生物學家們已經初步了解了選擇性剪接的模式、過程以及某些調控因子的功能，但是還遠沒有掌握選擇性剪接的真實調控機理。近年來，隨著科學家們對某些疾病(尤其是癌癥)研究的深入，選擇性剪接作為導致疾病的重要來源之一越來越得到重視。目前，在高通量芯片技術和高通量測序技術的推動下，全基因組范圍內研究選擇性剪接的調控機制正在成為生物界最為前沿、最為熱門的話題之一。然而，目

2、前該領域的研究基本上還處于生物實驗階段，本文最大的創(chuàng)新之處在于受選擇性剪接的分子生物學過程的啟發(fā)，首次通過模型來對選擇性剪接調控因子及其功能進行預測。 本文首先對選擇性剪接的分子生物學過程，最新的研究技術和調控因子預測方法進行了較為詳細的綜述。 其次詳細設計了基于外顯子芯片數據的統(tǒng)計方法和數據處理流程，目標是找出具有統(tǒng)計意義的發(fā)生選擇性剪接差異的外顯子，這些外顯子的表達量差異和周圍區(qū)域的候選模體信息將作為下一步模型的輸入

3、。 在上述分子生物機理研究和外顯子芯片數據分析的基礎上，建立了一種線性的選擇性剪接模型，該模型將兩種狀態(tài)下選擇性剪接的差異考慮為多個調控因子的綜合作用，通過外顯子包含貢獻值來評價每個候選模體對剪接差異的貢獻。在搜索調控因子結合模體的環(huán)節(jié)，如果通過遞歸最小二乘算法，計算時間無法接受，因此本文引入了蟻群算法，采用并行計算。這種智能的啟發(fā)式搜索算法大大提高了搜索效率。此外，本文還分析了各種參數設置對模型搜索結果的影響。 線性模

4、型能快速有效地從大量的待選模體中提取出最為重要的調控因子，這對于從海量的生物數據中提取最為主要的信息來說，是很有意義的。為了進一步研究提取的調控因子的具體調控功能，基于線性模型預測的結果，本文設計了基于模糊理論和支持向量機的功能預報模型。該模型經樣本訓練，能從以下三個方面對選擇性剪接調控因子的功能進行預測、分析與評價： (1)預測單個調控因子對剪接差異的調控功能； (2)評價某一調控因子的功能受其他調控因子的影響；