個體間多西他賽藥代動力學參數(shù)變異性及其與血液學毒性的關系的研究.pdf

1、背景與目的：多西他賽（多西紫杉醇）是多種類型腫瘤（非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等）常用的化療藥物，它的主要毒副反應是劑量限制性血液學毒性。臨床上，3/4級中性粒細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）是威脅患者生命的嚴重副反應。本研究的目的是分析個體間的多西他賽藥時曲線下面積(AUC)變異性及其與血液學毒性的關系，建立一個利用多西他賽AUC預測其血液毒性的數(shù)學模型，為將來的個體化調(diào)節(jié)奠定理論基礎。
　　研究方法：選擇山東省腫瘤

2、醫(yī)院自2014年10月—2015年12月內(nèi)接受多西他賽單藥化療的不同腫瘤患者32例，其中晚期NSCLC患者21例，乳腺癌患者9例，腮腺癌1例，子宮癌肉瘤1例。對該32例腫瘤患者進行化療后靜脈血采樣，采樣時間點為化療滴注結束前10分鐘、化療滴注結束后30分鐘。采用Mycare?試劑盒測定血藥濃度并通過非混合效應模型軟件計算多西他賽 AUC。經(jīng)過標化處理后，分析個體間 AUC的變異性、AUC與化療前后中性粒細胞減少量之間的關系及與3/4級中

3、性粒細胞減少發(fā)生率之間的關系，并用不同的方法進行擬合，建立利用AUC預測化療后中性粒細胞減少百分比及3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率的關系的數(shù)學模型。
　　研究結果：1.按照75mg/m2標化處理后，32例患者第一周期多西他賽 AUC在1.8ug.h/ml-4.7ug.h/ml之間，平均為3.32±0.12ug.h/ml，個體間最大差距可達2.6倍。2.經(jīng)過標化處理后的1-4周期平均AUC值分別為3.32ug.h/ml、3.41 ug

4、.h/ml、3.46 ug.h/ml、3.47 ug.h/ml, AUC值具有隨周期數(shù)增加而增加的趨勢。但化療周期數(shù)對AUC的影響無統(tǒng)計學意義（F=0.186, P=0.824），也就是說在同一給藥劑量下，同一個體不同化療周期的AUC沒有顯著差異。3.利用多西他賽 AUC預測中性粒細胞減少百分比的模型為：y1=1.4812x2+3.0217x+29.061(第一周期)、y2=4.3981x2+14.006x+50.532(第二周期)、y

5、3=2.0683x2+2.1257x+19.604(第三周期)、y4=4.683x2-19.273+61.398(第四周期)；預測3/4級中性粒細胞發(fā)生率的的模型為：y=19.383ln(x)+2.4005。(x=AUC)
　　結論：中性粒細胞減少是多西他賽的主要毒副反應，根據(jù)體表面積給藥方式會產(chǎn)生較大的個體間 AUC差異性，本研究建立了利用 AUC預測中性粒細胞減少百分比及3/4級中性粒細胞發(fā)生率的數(shù)學模型，為提前篩選高風險血液