精神疾病動物模型的影像學研究與氟西汀對大腦發(fā)育的影響.pdf

1、精神疾?。∕ental illness）是一系列行為、心理活動上的嚴重紊亂的疾病，其病理癥狀常常影響病人的正常生活，其病理癥狀常常影響病人的正常生活。精神疾病的致病因素是由社會環(huán)境等外在原因與患者自身的生理遺傳因素、神經生化因素等內在原因相互作用所導致的神經系統(tǒng)功能紊亂。精神疾病常常是臨床重大疾病如慢性病理性疼痛，癌癥，糖尿病等的共病和并發(fā)癥。臨床和基礎研究表明精神疾病會導致大腦結構異常如腦萎縮和白質損傷，這是精神疾病病患臨床癥狀（如認

2、知障礙和情感調控異常）的結構基礎。精神疾病的宏觀結構改變有其微觀神經病理基礎，如灰質結構異常由于神經元丟失/壞死，突觸數(shù)目減少等，而白質結構異常主要由于軸突損傷，水腫和脫髓鞘。
　　精神疾病動物模型是研究精神疾病的病理機制的有效工具。但是現(xiàn)有精神疾病動物模型的研究也存在一些問題急需解決：1）與臨床脫節(jié)：精神疾病動物模型研究得到的相關病理改變較少轉化為臨床上可用的診斷指標；2）對精神疾病動物模型的宏觀行為學指標變化未能與大腦結構的病

3、理變化建立相關性；3）許多精神疾病模型造模方式都會引起實驗動物廣泛的皮層損傷導致實驗動物的體感運動功能損傷而對行為學檢測結果產生影響。因此，我們利用磁共振成像技術這一臨床常用的診斷技術結合動物模型研究的范式不僅是研究精神疾病的病理特征的有力手段，也是可以有效篩選出臨床精神疾病的影像學檢測指標。
　　隨著抑郁癥在青少年人群中發(fā)病率增加，青少年的抗抑郁藥的處方量大大增加。氟西汀是FDA通過的第一個用于治療青少年抑郁癥的藥物。青少年是大

4、腦結構與功能發(fā)育的關鍵時期，關于氟西汀對青少年大腦神經遞質系統(tǒng)的作用對其成年后認知有何種影響，具體的分子機制是怎樣的，目前相關研究不足。
　　本論文的主要工作：1）利用高分辨結構像和擴散張量成像（DTI）的影像學手段研究精神疾病大鼠模型MRI宏觀結構改變；2）這些宏觀結構變化的微觀結構基礎；3）探討抗抑郁藥物氟西汀對青少年認知的長期影響和相關作用機制。
　　相關成果如下：
　　1．對 NMDA受體抑制模型這一目前較為常

5、用的精神分裂疾病模型進行評估。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂模型大鼠發(fā)生海馬和廣泛的皮層核團的灰質體積下降，同時，白質結構如胼胝體也發(fā)生損傷。通過組織學方法對引起相關影像學指標異常的病理機制進行探索?；屹|體積下降區(qū)域出現(xiàn)大量神經元壞死以及樹突復雜度下降，且伴隨著PV陽性中間神經元的丟失。胼胝體的膝部（genu）和體部（body）的FA下降發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)脫髓鞘的現(xiàn)象。
　　2.建立了一個可靠的慢性痛致抑郁模型，探討抑郁癥和慢性病理性疼痛的相互關系。我們

6、觀察到坐骨神經結扎手術后150天大鼠依然有穩(wěn)定的機械痛痛閾下降的現(xiàn)象。其次，大鼠經過長期神經病理性疼痛后出現(xiàn)快感缺失的抑郁癥核心癥狀，并伴隨著大鼠的前額葉和海馬體積萎縮。這就為臨床長期慢性神經病理性疼痛致抑郁癥狀的研究提供一個理想的模型。
　　3.青少年長期給予氟西汀會促進成年期的學習記憶。通過Morris水迷宮和巴恩斯迷宮，我們發(fā)現(xiàn)青少年大鼠給予氟西汀會促進成年空間學習記憶增強，而這種學習記憶增強有著其電生理基礎。通過MRI技術

7、我們發(fā)現(xiàn)海馬DG，CA1和CA3灰質體積顯著增大并通過組織化學手段證明海馬體積增大的細胞基礎是新生神經元存活和樹突復雜度以及樹突脊密度增加有關。通過敲除 TRPC1基因證明氟西汀對青少年學習記憶的增強是通過調控TRPC1介導的BDNF通路實現(xiàn)的。
　　綜上所述：本論文基于精神分裂癥的病理學特征構建了 MK801誘導的精神分裂癥模型，通過結合病理學手段和磁共振技術檢測該模型的大腦結構的異常，并于臨床精神分裂癥患者表型進行比較獲得可靠

8、的影像學診斷指標；探討了大鼠 SNI模型作為研究重度抑郁癥與慢性病理性疼痛的可行性，為臨床診斷治療提供幫助；基于臨床隊列研究的思路，利用實驗動物在青少年時期給予抗抑郁藥氟西汀并于成年期監(jiān)測大腦結構與功能的變化，通過基因工程的手段研究相關調控的分子機制，有助于理解青少年發(fā)育機制。本論文工作主要創(chuàng)新點為：1）利用臨床影像的先進技術和先進的數(shù)據處理方法引入精神疾病動物模型的研究，推進精神疾病的基礎研究的臨床轉化；2）參考臨床隊列研究的思路，研