氟喹諾酮C-3脲類(lèi)衍生物的合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、癌癥，人類(lèi)健康的嚴(yán)重威脅，每天超過(guò)約1500例病人死亡，盡管近些年來(lái)，癌癥治療技術(shù)日漸進(jìn)步，抗腫瘤藥物的出現(xiàn)也提高了癌癥患者的存活率，但是，抗腫瘤藥物長(zhǎng)期使用所引起的耐藥性以及毒副作用等問(wèn)題接踵而至。所以，新型腫瘤藥物的研發(fā)，刻不容緩。新藥的開(kāi)發(fā)既可以從天然產(chǎn)物中獲取，如喜樹(shù)堿、紫杉醇、奎寧、青蒿素等；也可以通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，從而設(shè)計(jì)并合成出新的具有活性的化合物。
　　氟喹諾酮類(lèi)藥物，為臨床廣泛使用的抗菌藥物，其作

2、用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌的促旋酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌作用，而這兩種酶屬于細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，它與抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)真核生物的拓?fù)洚悩?gòu)酶II功能相似，而且真核細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶II的氨基酸序列有與DNA促旋酶同源的串聯(lián)區(qū)域，所以，喹諾酮類(lèi)藥物有望通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾將抗菌活性轉(zhuǎn)化到抗腫瘤活性，進(jìn)而發(fā)展成新的抗腫瘤藥物。前期的研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮 C-3羧基雖是其抗菌活性所必需基團(tuán)，但并非其抗腫瘤活性所必需，可以將C-3位的碳原子用其他原子

3、取代，這為喹諾酮的修飾提供了新方法。目前，脲類(lèi)化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究，也是一大熱點(diǎn)，已經(jīng)上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑已有20余個(gè)。其中多個(gè)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有（—CONH—）結(jié)構(gòu)和脲（—NH—CO—NH—）的結(jié)構(gòu)，氟喹諾酮類(lèi)藥物C-3位與脲類(lèi)基團(tuán)拼合的結(jié)構(gòu)尚未見(jiàn)報(bào)道。本文將氟喹諾酮C-3位的碳原子用氮原子取代，進(jìn)而在喹諾酮的優(yōu)勢(shì)骨架中引進(jìn)脲的結(jié)構(gòu)，以實(shí)現(xiàn)活性基團(tuán)的拼接和活性的疊加，進(jìn)而設(shè)計(jì)得到了氟喹諾酮類(lèi)C-3脲類(lèi)目標(biāo)

4、化合物。
　　以抗菌藥氟喹諾酮羧酸為原料，經(jīng)肼解、重氮化反應(yīng)、Curitius重排反應(yīng)、水解反應(yīng)等得到中間體氟喹諾酮C-3位胺類(lèi)化合物，然后與異氰酸酯反應(yīng)得到氟喹諾酮C-3脲類(lèi)目標(biāo)化合物（7a-7n,8a-8f），其結(jié)構(gòu)經(jīng)其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，HRMS，IR進(jìn)行表征；采用MTT法評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)SMMC-7721、Capan-1的體外抗增殖活性。
　　本文合成了20個(gè)新目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，HRMS，IR得到確

5、證。它們對(duì)2種實(shí)驗(yàn)癌細(xì)胞的抗增殖活性大多數(shù)顯著強(qiáng)于對(duì)照品(環(huán)丙沙星、諾氟沙星)的活性。其中對(duì)Capan-1細(xì)胞的活性比較強(qiáng)，化合物7g，7h，7i，7j，8d，8e，8f對(duì)SMMC—7721細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度在10μmol/L以下，其中7g，7h，8f的半數(shù)抑制濃度低于對(duì)照品舒尼替尼。目標(biāo)化合物7n對(duì)Capan-1細(xì)胞的抑制濃度在10μmol/L以下，接近對(duì)照品舒尼替尼?？傮w來(lái)說(shuō)，對(duì)氟喹諾酮C-3位引入脲類(lèi)基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾所獲得的脲類(lèi)衍