酶-金屬催化合成手性α-三氟甲基胺的方法研究.pdf

1、手性三氟甲基胺類化合物是重要的醫(yī)藥、農藥中間體，高效地合成手性三氟甲基胺類化合物及其衍生物方法具有經濟環(huán)保、原材料易得、中間體穩(wěn)定、反應條件溫和等特點，已成為國內外關注的研究課題。本論文致力于探索構建多種新穎的酶/金屬催化的方法高效合成手性的三氟甲基胺類化合物，研究具有重要學術價值和廣闊的應用前景。
　　論文研究了酶催化動力學拆分α-三氟甲基胺及立體選擇性調控方法。實驗考察了CAL-B、PS-IM和DA等六種酶對反應活性的影響，發(fā)

2、現(xiàn)南極假絲酵母脂肪酶CAL-B具有較高的催化活性。以1，1，1-三氟-2-丙胺(4a)為底物時，選擇四氫呋喃為溶劑，CAL-B催化酰化反應的對映立體選擇性最好，ee值達到87％，轉化率為45％，對映體選擇性因子E值達到31，且選擇生成R構型的酰胺產物;以其它α-三氟甲基胺(4b-4e)為底物時，甲苯溶劑中CAL-B催化活性最好，生成S構型的酰胺產物，ee值最高達到99％。通過模擬計算研究了酶CAL-B催化不同三氟甲基胺的?；磻瑢τ沉?/p>

3、體選擇性不同的原因，與實驗結果一致。此外，研究了小分子酰胺類化合物對脂肪酶CAL-B的調控作用，發(fā)現(xiàn)甲酰胺對酶催化三氟甲基胺4a的?；磻哂忻黠@的抑制作用，添加乙酰胺或苯甲酰胺，反應的轉化率和產物的對映立體選擇性均有所提高，ee值提高到96.8％， E值最高達到75.5。
　　論文研究了脂肪酶CAL-B與金屬催化劑相結合進行動態(tài)動力學拆分，大幅度提高底物的轉化率，發(fā)現(xiàn)以Pd/Al2O3為消旋化試劑，底物的轉化率最高可達到73％。

4、為了進一步提高底物的轉化率，設計了KR/DKR/KR的一鍋串聯(lián)反應，反應收率最高達到84％，遠高于動態(tài)動力學拆分反應的結果，且具有同樣高的對映立體選擇性。此外，催化劑的回收利用及底物胺的放大實驗，均取得了良好的效果。
　　論文研究了脂肪酶CAL-B/鈀催化三氟甲基酮肟一鍋合成手性三氟甲基胺的方法。通過調節(jié)氫氣壓力和反應溫度，Pd/Al2O3催化三氟甲基肟的加氫還原反應，酮肟基本可以完全轉化為三氟甲基胺，再加入脂肪酶CAL-B，實現(xiàn)

5、三氟甲基肟一鍋法的串聯(lián)反應，避免了中間體的分離提純，產物酰胺的總收率均大于60％，且具有非常高的對映立體選擇性。此外，與L(+)-酒石酸拆分的方法相結合制備了高ee值的(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺，ee值達到97％，總產率為61％，及通過三氟丙酮與(R）-苯乙胺反應再結合酶CAL-B催化動力學拆分反應，得到ee值為98％的S構型的三氟異丙胺。而且，以(S)-3，3，3-三氟-1-苯基-2-丙胺為原料，全合成得到了(S)-3-三氟甲

6、基-1，2，3，4-四氫異喹啉，ee值高達98％。
　　為了降低還原反應所需的氫氣壓力(1.15～1.55 MPa)，使其能與動態(tài)動力學拆分反應所需的氫氣壓力(0.01 MPa)相匹配，通過原子層沉積法(ALD)制備了一種新型的單原子層納米催化劑，采用ALD Ni/Al2O3催化劑與酶CAL-B協(xié)同催化三氟甲基酮肟的一鍋法反應，可顯著降低肟加氫還原反應的壓力和溫度，總產率最高可達到95％，ee值為90～99％。此外，通過酶CAL-

7、B對金屬的氧化還原作用，制備了CAL-B/M2+和CAL-B/MNPs兩類酶/金屬雜化催化劑。利用原子吸收、考馬斯亮藍等檢測方法確定了雜化催化劑中金屬和酶的含量;能譜EDX表征圖譜證明了雜化催化劑中含有相對應的金屬元素;XPS表征數(shù)據(jù)證實了CAL-B/M2+催化劑中金屬是以離子的形式存在，CAL-B/MNPs催化劑中金屬是以單質的形式存在;HRTEM圖譜分析發(fā)現(xiàn)酶/金屬雜化催化劑CAL-B/M2+呈團聚狀，CAL-B/MNPs中金屬納米

8、顆粒鈀、銅和鋅分布比較均勻，顆粒的大小不超過5nm，且清晰顯示了不同金屬元素的晶格條紋;MALDI-TOF-MS表征數(shù)據(jù)說明制備的雜化催化劑CAL-B/MNPs為大分子，確實與酶CAL-B相結合;通過金納米顆粒標記酶CAL-B，證實了兩類雜化催化劑中酶的存在。論文進一步考察了雜化催化劑CAL-B/PdNPs的消旋化作用和動態(tài)動力學拆分效果。S-苯乙胺在CAL-B/PdNPs的催化下，ee值降至6％，具有明顯的消旋化作用;三氟甲基胺4a和