基因關系網(wǎng)絡下小分子靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、隨著生物工程的發(fā)展以及癌癥發(fā)病率的增長，小分子靶向藥物開始運用于臨床癌癥治療。小分子靶向抗腫瘤藥物是一類對腫瘤細胞具有高度特異性且對正常組織無損傷或損傷較輕的藥物，近年來已有多個小分子靶向藥物在我國上市并得到臨床廣泛應用。
　　小分子靶向藥物是一類能夠特異性阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路從而達到治療目的的信號傳導抑制劑，其優(yōu)點在于具有相對明確的治療療效，且不具有傳統(tǒng)細胞毒化療藥物的骨髓毒性，但表現(xiàn)為不同的不良反應譜，

2、如過敏反應，凝血功能異常，皮膚不良反應等，也會出現(xiàn)嚴重的不良反應。目前對小分子靶向藥物的不良反應研究主要集中在臨床個案報道、綜述以及臨床實驗結(jié)論，對機制的探究比較少。
　　已有研究表明，基因與不良反應的發(fā)生存在一定關聯(lián)性，然而臨床前毒性研究、臨床試驗及上市后不良反應監(jiān)測都不能夠有效且及時地發(fā)現(xiàn)不良反應與特定基因的相關性，研究不良反應與基因的關系主要依靠分子生物學試驗或藥物流行病學研究，但需耗費大量人力物力。目前已有一些生物信息學課

3、題組開始進行基因相關聯(lián)的藥品不良反應研究，但主要集中于數(shù)據(jù)庫的整合和模型建立，研究對象往往是所有的上市藥物，很少關注某一類治療藥物或某特定藥物?；诖爽F(xiàn)狀，本研究采用生物信息學對小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應與基因的關聯(lián)進行研究。
　　研究目的:鑒于目前基因關聯(lián)不良反應的研究缺乏快速且有效的輔助方法，本研究采用文獻調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索整合、條件概率算法等方法對基因和小分子靶向抗腫瘤藥物的關聯(lián)度進行分析評價，意在探索一個基因一不良反應關

4、系篩選挖掘的新方法，為進一步流行病學及生物學研究提供理論基礎。
　　研究方法:本研究收集了藥物一基因相互作用信息和藥品不良反應數(shù)據(jù)，進行整合處理后構(gòu)建一個基因—藥物—不良反應的關系網(wǎng)絡，并運用條件概率算法計算基因引起不良反應的關聯(lián)程度?；陉P聯(lián)性結(jié)果篩選出4個藥物具有高關聯(lián)的基因—不良反應配對，對其中3個藥物（拉帕替尼、博舒替尼和維莫德吉）進行深入挖掘和研究.
　　研究結(jié)果:研究納入了19個小分子靶向抗腫瘤藥物，建立基因—藥

5、物—不良反應關系網(wǎng)絡并計算每個基因—不良反應配對的關聯(lián)程度。隨機抽取兩個藥物計算報告比值比結(jié)果與條件概率算法結(jié)果進行比對，兩種方法的結(jié)果重合度在60％左右。條件概率算法中篩選出具有高關聯(lián)的基因—不良反應配對，所涉及藥物分別為拉帕替尼、博舒替尼、克唑替尼和維莫德吉4個藥物。(1)文獻研究表明拉帕替尼相關聯(lián)的基因在使用藥物時呈低表達，提示與器官層面異?？赡艽嬖陉P聯(lián);(2)維莫德吉胃腸道不良反應相關聯(lián)的幾個基因都在其作用通路上，且該通路與胃酸