酰胺類查爾酮衍生物的設計、合成及其潛伏HIV激活活性的研究.pdf

1、艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome)是人類健康的一大殺手，其傳染性和危害性令人聞之色變。而其超長的潛伏期是其難以根治的最大障礙?，F(xiàn)階段的經(jīng)典療法高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)也不能清除人體內(nèi)的潛伏期HIV（艾滋病病毒）。近來，研究者針對這一問題研究出了一種新的療法即“shock and kill”。這種療法的作用理念是先通過藥物對潛伏期的HIV病毒進行激活，再以抗逆轉

2、錄病毒藥物來殺滅表達的病毒，從而使病毒能夠完全清除以達到根治艾滋病的目的。由于目前shock階段的藥物研究還不成熟，導致這一療法的進展緩慢。于是，尋找具有潛伏HIV病毒激活活性的小分子化合物，成了完善這一療法的關鍵，這也是我們課題的建立依據(jù)。
　　本文以尋找具有潛伏期HIV病毒激活活性的小分子化合物為目的，查閱文獻并依據(jù)實驗室已有的成果確定了研究對象為從天然植物中提取的查爾酮化合物。在實驗室前期研究中，我們往屆師兄已經(jīng)合成了查爾酮

3、化合物WA-87，經(jīng)過活性實驗發(fā)現(xiàn)其具有很強的艾滋病潛伏期病毒激活活性，在此基礎上，我們對其進行改造和修飾，又得到了WH-4、WH-5和WH-8等幾個有激活活性的化合物。在構效關系方面，我們實驗發(fā)現(xiàn)WA-87號化合物的A環(huán)羥基以及反式雙鍵是活性的關鍵基團，同時猜測B環(huán)大空間位阻也有可能是活性基團。經(jīng)過以上研究討論，最終我們確定了以WA-87號化合物為母核，保留A環(huán)羥基以及反式雙鍵，針對A環(huán)5位以及B環(huán)的2，3，4位點進行修飾改造。在B環(huán)

4、的改造中我們也創(chuàng)新的加入了人體內(nèi)有重要作用的酰胺基團，這一改變在增加了B環(huán)取代基空間位阻的同時還能加強化合物的成藥性。在完成化合物的設計后我們進行了大量的合成，在合成路線的選擇上查閱大量文獻，選取了一條優(yōu)質(zhì)高效的合成路線。其中在查爾酮類化合物的合成中我們選取了經(jīng)典的Claisen-Schmidt反應，并通過實驗優(yōu)化其反應條件，最終選取40％NaOH和乙醇為反應條件。
　　最終，本文共設計合成出了55個新型酰胺類查爾酮衍生物，此外，