新型磷酸二酯酶5抑制劑Avanafil的合成研究.pdf

1、男性勃起功能障礙(ED)是男性疾病的一大問題，全球有很多男性正經受著不同程度上的性功能障礙疾病的困擾。而PDE家族中的PDE5廣泛存在于陰莖海綿體平滑肌內，其抑制劑可通過調節(jié)cGMP和cAMP來調控陰莖海綿體的松弛或是收縮。Avanafil是PDE5抑制劑，用于男性勃起性功能障礙治療。
　　本論文主要內容是研究Avanafil的合成，以及利于工業(yè)放大生產的工藝路線。主要可分為以下幾個方面：
　　(1)以對甲氧基芐胺為原料，與

2、磺酰氯進行親電取代反應制得中間體3-氯-4-甲氧基芐的合成及工藝優(yōu)化。
　　(2)以S-甲基異硫脲硫酸鹽和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯為原料，在堿性條件下環(huán)合得到4-羥基-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，然后再經氯代后得到中間體4-氯-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶。
　　(3)以2-氰基嘧啶為原料，通過嘗試不同的還原體系，經還原而得到中間體2-氨甲基嘧啶。
　　(4)以L-脯氨酸為原料通過還原反應，制得中間體L-脯氨醇。

3、r>　　(5)以中間體3-氯-4-甲氧基芐胺和4-氯-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶為原料，二者通過親核取代反應得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，再前后經過甲硫基的氧化反應，與L-脯氨醇的親核取代反應，酯水解，與2-氨甲基嘧啶的縮合反應，最后得到目標化合物Avanafil
　　(6)同樣以中間體3-氯-4-甲氧基芐胺和4-氯-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶為原料，二者通過親核反應得到4-(3-氯-