金屬套管式微通道反應器內反溶劑重結晶法制備頭孢呋辛酯超細顆粒的研究.pdf

1、超細藥物具有常規(guī)藥物所無法比擬的優(yōu)點，通過藥物的微粉化，可以改善水溶性，提高藥物生物利用度。頭孢呋辛酯是親脂性藥物，水溶性差，難于吸收，生物利用度低。為了解決溶解速率的問題，可采用超微細化加工技術。由于微反應器具有停留時間短、混合強度高等優(yōu)點，微反應器的發(fā)展進入納米顆粒合成的新領域。本文將將微反應技術與反溶劑重結晶方法相結合，來制備頭孢呋辛酯超細顆粒。由于微反應器本身結構尺寸的限制，大部分微設備的處理量為微升或毫升/分鐘，這遠遠小于傳統(tǒng)

2、設備的處理量，從而限制了微反應器的工業(yè)應用。
　　 本文首次運用新型的金屬套管式微通道反應器制備有機藥物頭孢呋辛酯超細顆粒，實驗室條件下其處理量達到升/分鐘的水平。論文詳細考察了丙酮-水體系下，無表面活性劑和添加表面活性劑制備頭孢呋辛酯顆粒的效果，發(fā)現(xiàn)加入適合的表面活性劑可以改善藥物重結晶時顆粒團聚和聚結的現(xiàn)象，制備的藥物顆粒形貌為光滑的球形，粒度分布較為均勻，平均粒徑為1μm左右。丙酮-異丙醚體系下，通過調控溶劑/反溶劑體積比

3、、頭孢呋辛酯溶液濃度、兩相總體積流量、微孔大小、套管環(huán)隙、混合距離、制備溫度和添加表面活性劑種類及加入量等因素，可以有效地控制顆粒的合成、大小、分布以及顆粒的結晶形態(tài)等。頭孢呋辛酯原料藥為粒徑幾十微米、大小不均勻的塊狀顆粒，而在套管式微通道反應器中通過反溶劑重結晶方法制備出平均粒徑為290nm左右的光滑球形顆粒。可見重結晶后達到了細化頭孢呋辛酯顆粒的目的?；谖⑼ǖ婪磻髯陨淼慕Y構特點，過程可實現(xiàn)顆粒的高通量(在本文實驗條件下，套管式微

4、通道反應器的最大處理量約為6L/min)、連續(xù)化生產(chǎn)。
　　 本文對超細頭孢呋辛酯產(chǎn)品和原料藥進行了表征：通過X-射線衍射和DSC分析，原料藥的晶體結構為結晶形，而微粉化后頭孢呋辛酯顆粒晶體結構為無定形；通過紅外吸收光譜進行分析，超細化前后頭孢呋辛酯化學結構未發(fā)生變化?？疾炝嗽纤幒臀⒎刍a(chǎn)品的溶出度，試驗測定100min后，微粉化藥物溶出速率達到92％，為原料藥溶出速率的1.8倍左右，表明在套管式微反應器中液相反溶劑沉淀法是降