反式桂皮酸自微乳制劑及其抗糖尿病藥效學研究.pdf

1、反式桂皮酸（trans-Cinnamic acid，t-CA），C9H8O2，一種酚酸類化合物，具有良好的抗炎、抗菌、抗癌、抗腫瘤以及抗氧化等廣泛的藥理作用。t-CA難溶于水，可溶于醇類等有機溶劑中，較低的溶解性導致t-CA在體內的吸收效果較差，口服生物利用度較低。而自微乳遞藥系統(tǒng)(SMEDDS)是一種能增加難溶性藥物溶解度和生物利用度的新型納米制劑，為了提高t-CA的溶解度和生物利用度，本文將t-CA制備成了t-CA SMEDDS，并

2、對其體外釋放及大鼠體內藥動學進行了研究。最后，通過四氧嘧啶誘導大鼠致糖尿病，探究了t-CA在抗糖尿病方面的藥效，并與t-CA原料藥懸浮液、t-CA SMEDDS制劑以及市售制劑鹽酸二甲雙胍片混懸液(MET)進行了比較。本論文共分為以下五部分:
　　第一部分 綜述
　　綜述主要分為以下三個部分:第一部分主要對t-CA的研究概況、理化性質以及藥理作用等進行了綜述;第二部分主要闡述了糖尿病的相關概況、實驗性糖尿病動物模型的構建方法

3、以及關于t-CA用于糖尿病治療領域潛在藥理活性的理論依據(jù);第三部分對當前口服納米制劑進行了簡單的概述，包括聚合納米粒、膠束、微球、固體脂質納米粒等，并對本研究選擇的自微乳制劑的概況進行了綜述。
　　第二部分 處方前研究
　　本部分建立了專屬性好、靈敏度和精密度高的測定t-CA含量的HPLC體外分析方法。利用該法測定了t-CA在不同的油相、表面活性劑和助表面活性劑中的溶解度，為SMEDDS處方中輔料的篩選奠定了基礎，并對t-C

4、A原料藥在不同pH的溶出介質和不同溫度水中的平衡溶解度進行了考察，而且測定了t-CA的油水分配系數(shù)。結果表明t-CA的溶解度較差，口服后不易在胃腸道內吸收。
　　第三部分 反式桂皮酸自微乳處方研究及其體外質量評價
　　本部分通過原料藥t-CA在待選輔料中的溶解度的測定結果以及對偽三元相圖的構建和油相含量對自微乳粒徑的影響等方面的綜合考察，最終確定SMEDDS的最佳處方為:30％的IPM（油相），60％的Cremophor E

5、L35（表面活性劑）和10％的PEG400（助表面活性劑）;通過在空白SMEDDS處方中的不同載藥量和載藥后6個月內穩(wěn)定性（加速條件、常溫環(huán)境和低溫條件方面）的考察，確定了該空白SMEDDS的最大載藥量為70 mg·g-1。最后，對t-CA SMEDDS進行了一系列的物理表征，如粒徑、Zeta電位、TEM，并考察了自乳化影響因素-及體外釋放特性。結果表明:該t-CA SMEDDS的平均粒徑僅為28 nm、平均Zeta電位為-23.1 m

6、V，TEM結果顯示t-CA SMEDDS自乳化微乳液的粒子呈現(xiàn)圓球形或類球形，且分布均勻;在不同溫度和不同稀釋倍數(shù)的釋放介質中都能夠快速的自乳化;體外釋放實驗表明:在15 min內，t-CA SMEDDS在三種不同介質中的累積釋放率均在90％以上，而t-CA原料藥均小于50％，且t-CA SMEDDS的釋放行為基本上不受介質pH值的影響。
　　第四部分 反式桂皮酸自微乳在大鼠體內的藥物動力學研究
　　本部分建立了專屬性良好、

7、符合分析測定方法學要求的HPLC體內分析方法。該法以t-CA原料藥懸浮液為參比，通過口服灌胃給予SD大鼠t-CA SMEDDS制劑（t-CA劑量80 mg·kg-1），內標法測定血藥濃度，對t-CA SMEDDS在大鼠體內的藥物動力學進行了研究。結果顯示:t-CA SMEDDS的Cmax(23.6μg·mL-1)與t-CA原料藥的Cmax(9.62μg·mL-1)相比有顯著增大;t-CA SMEDDS的Tmax(0.17h)與t-CA原

8、料藥的Tmax(0.083 h)相比相差不大;t-CA SMEDDS的AUC0-∞（13.47±3.53μg·h·mL-1）與t-CA原料藥的AUC0-∞(5.51±1.56μg·h·mL-1)相比有明顯的增加。以t-CA懸浮液參比，t-CA SMEDDS的相對生物利用度達到246％。此外，對t-CA SMEDDS進行了體內外相關性考察，結果表明:體內外相關性良好。
　　第五部分 反式桂皮酸自微乳抗糖尿病藥效學初步研究
　　

9、本部分探究了t-CA原料藥和t-CA SMEDDS在抗糖尿病方面的藥理作用。采用適宜劑量(120 mg·kg-1)的四氧嘧啶誘導Wistar大鼠致糖尿病，該法造模速度快、穩(wěn)定性好且未出現(xiàn)糖尿病大鼠死亡。造模成功后對糖尿病模型組分別灌胃給予t-CA原料藥懸浮液、自制t-CA SMEDDS和市售制劑MET混懸液一個月，實驗結果顯示:t-CA具有抗糖尿病作用，與對照組相比，模型組大鼠的體重有所增加，而BG、TC、TG、ALT和AST等指標水平