2-（噻唑-2-基）亞氨基-5-亞芐基噻唑啉酮的合成與NA抑制活性.pdf

1、流感是一種由流感病毒引起的可在全球范圍內迅速傳播并且嚴重影響人類健康的流行性疾病。目前，以神經氨酸酶（NA）為作用靶點的神經氨酸酶抑制劑（NAIs）是應用最為廣泛的抗流感病毒藥物，代表藥物有奧司米韋、扎那米韋和帕拉米韋等。流感病毒具有驚人的變異速度，大量研究發(fā)現許多病毒株對已有藥物產生了不同程度的耐藥性。因此，新型高效的抗流感病毒藥物亟待開發(fā)。
　　針對SA活性位點和430-cavity，結合計算機輔助（Pymol和LeDock軟

2、件）設計了系列具有噻唑母核結構的雙位點 NAIs。選擇以2-(噻唑-2-基)亞氨基噻唑啉-4-酮為母體，噻唑環(huán)上引入能與 SA活性中心作用的叔丁基、溴和1，2，4-三氮唑環(huán)，末端引入能與430-cavity作用的取代芳基，中間以2-亞氨基噻唑啉-4-酮作為連接臂，利用噻唑啉-4-酮環(huán)較好的剛柔性，對分子中各部分藥效團起到一定的固定支撐作用。
　　以3個5-取代-4-叔丁基噻唑-2-胺為原料，分別經氯乙?；?，再與硫氰酸鹽發(fā)生環(huán)合得

3、到3個2-[(5-取代-4-叔丁基噻唑-2-基)亞氨基]噻唑啉-4-酮，后者分別在醋酸鈉/乙酸緩沖體系中與不同芳醛縮合得到42個2-(噻唑-2-基)亞氨基-5-亞芐基噻唑啉-4-酮。含硝基的目標化合物在鐵粉-冰醋酸-二氯甲烷-水體系中還原得到6個氨基化合物，反應條件溫和，選擇性高，后處理簡單。氨基化合物的乙酰化反應選用乙酰氯為?；噭?、乙酸為溶劑，得到6個乙酰氨基化合物。新化合物通過1H NMR，13C NMR，EI-MS進行了結構確證

4、。
　　對新化合物進行了流感病毒A/PR/8/34（H1 N1）神經氨酸酶的抑制活性初篩，考察了樣品在40μg/mL時對NA抑制活性，并對酶抑制率大于50％的樣品進行復篩得到IC50值。大部分化合物對NA有中等到強的抑制活性，其中，優(yōu)選化合物4r、6c、6q和6r對NA的IC50（μM）值分別是26.93、29.87、21.45和29.68。構效關系表明：噻唑環(huán)上5-位取代基為1，2，4-三氮唑環(huán)，芳環(huán)取代基為氨基和乙酰氨基時活性