布地奈德腸溶緩釋微丸的研究.pdf

1、布地奈德(budesonide，Bud)是一種具有高效局部抗炎作用的非鹵代糖皮質(zhì)激素藥，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用。化學名為16α,17α-22R，S-亞丁基二氧-11β，21-二羥基-1,4-孕甾二烯3，20-二酮，分子式為C<,25>H<,34>O<,6>，相對分子質(zhì)量為430.55。它是一個差向異構體，22R型異構體的活性是22S型的2倍。原料藥為白色無嗅無味的結(jié)晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。

2、 Bud氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑在臨床上已被廣泛用于支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎的治療，且長期用于哮喘的治療具有良好的耐受性?？诜淠c溶制劑對局部治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎等炎癥性腸病已確正的治療效果。 目前，國內(nèi)還沒有Bud口服制劑上市和臨床實踐，國外Entocort<'TM> EC的價格昂貴，含藥3mg的微丸膠囊劑每粒售價約40元人民幣，系統(tǒng)研究并開發(fā)國產(chǎn)的Bud口服制劑很有意義。因此，本課題從國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)的實際情

3、況出發(fā)，研制Bud腸溶緩釋微丸，以填補國內(nèi)空白，滿足市場的需要。主要包括以下五部分內(nèi)容： 一、 布地奈德含量和體外釋放度測定分析方法的建立 建立Bud含量和有關物質(zhì)測定的HPLC分析方法，采用C<,18>柱，流動相乙腈/乙醇/PBS 3.4=34/10/56(V/V/V)，流速1.5 mL/min，柱溫30℃，檢測波長240nm。Bud在15～180μg/mL，范圍內(nèi)質(zhì)量濃度C與吸收峰面積A呈良好的線性關系，回收率在1

4、00.2％～101.4％之間，日內(nèi)、日間RSD均小于2％。在本色譜條件下，Bud的22-R/S型差向異構體及其與有關物質(zhì)分離度良好。經(jīng)過方法學評價，靈敏度高，準確性、重現(xiàn)性好，符合測定要求，表明該方法可用于Bud微丸制劑含量和有關物質(zhì)的測定。 建立不同釋放介質(zhì)中Bud體外釋放度測定的HPLC分析方法，采用C<,18>柱，流動相乙腈/水=70/30(V/V)，流速1.0 mL/min，柱溫30℃，檢測波長240nm。在不同釋放介質(zhì)

5、中，Bud在0.5～6.0μg/mL范圍內(nèi)質(zhì)量濃度C與吸收峰面積A呈良好的線性關系，回收率在98.1％～101.6％之間，日內(nèi)、日間RSD均小于2％。經(jīng)過方法學評價，靈敏度高，準確性、重現(xiàn)性好，符合測定要求。相對于含量測定HPLC分析法每個樣品分析需22min，本文所建立的Bud釋放度測定方法僅需6min，在保證準確度的前提下，試驗效率大大提高。 二、布地奈德腸溶緩釋微丸的制備及體外特性研究 比較不同致孔劑不同用量對Bu

6、d膜控型緩釋微丸釋藥速率的影響結(jié)果表明，隨著致孔劑用量的增加，微丸中藥物釋放速率加快，釋藥基本符合一級動力學模式，且致孔劑用量與藥物釋放速率常數(shù)呈線性關系；致孔劑對Bud膜控型緩釋微丸釋藥速率的影響大小依次為Tween80、SDS>HPMC、Lactose>PVP>PEG400>PEG4000。 以PVP為黏合劑(Bud/PVP=1/2)，制備Bud速釋丸芯；一定量的Tween80或HPMC為EC緩釋層致孔劑；在此緩釋微丸表面包

7、：Eudragit L 30D-55腸溶層，制得Bud腸溶膜控型緩釋微丸。體外釋放度試驗表明，該微丸與對照制劑Entocort<'TM> EC在模擬胃腸道中具有相似的體外釋放特性(f<,2>>50)，在3種不同pH緩沖液中存在一定的差異(f<,2><50)。 以Surelease 作為緩釋藥物層的緩釋材料，TEC，Lactose，Tween80為添加劑，與主藥混合包衣制備骨架型緩釋微丸，在此緩釋微丸表面包Eudragit L30

8、D-55腸溶衣，制備得Bud腸溶骨架型緩釋微丸。體外釋放度試驗表明，該微丸與對照制劑Entocort<'TM> EC在模擬胃腸道和3種不同pH緩沖液中均具有相似的體外釋放特性(f<,2>>50)。 三、布地奈德腸溶緩釋微丸膠囊劑質(zhì)量標準的研究 Bud腸溶緩釋微丸膠囊劑在轉(zhuǎn)籃法50rpm和100rpm兩種轉(zhuǎn)速條件下的釋放結(jié)果表明，微丸中藥物在50rpm條件下明顯比在100rpm條件下釋放慢(f<,2><50)。微丸在0.1

9、 mol·L<'-1> HCl溶液中6h內(nèi)幾乎無釋放，說明微丸中藥物在胃中幾乎不釋放；在PBS 6.0、PBS 6.8和PBS 7.5緩沖液中緩慢釋藥，12h均可以達到完全釋藥，微丸在此3種介質(zhì)中具有一定的相似性(f<,2>>50)。3批Bud微丸膠囊劑的體外釋放度結(jié)果表明微丸制備的工藝重演性良好。 Bud腸溶緩釋微丸膠囊劑的體外釋放機制初步探討結(jié)果表明：一級釋藥模型擬合效果最好，Ritger-Peppas方程擬合結(jié)果表明微丸的

10、釋藥過程為非Fick擴散，即擴散和骨架溶蝕并存的雙重機制。 對Bud腸溶緩釋微丸微丸外觀、色澤、鑒別試驗、含量及有關物質(zhì)測定、含量均勻度和體外釋放度測定等質(zhì)量標準進行研究。 四、布地奈德腸溶緩釋微丸膠囊劑的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性試驗主要考察微丸外觀、色澤、含量及有關物質(zhì)和體外釋放度等。對Bud腸溶緩釋微丸膠囊劑影響因素試驗結(jié)果表明，高溫、高濕對該微丸制劑的穩(wěn)定性有一定影響。對3批Bud腸溶緩釋微丸膠囊劑采用雙層鋁塑復

11、合膜包裝，置溫度40℃、RH=75％條件下加速試驗考核6個月，置溫度25℃，RH=60％條件下長期試驗12個月，結(jié)果均表明本處方制成的微丸膠囊劑，各項檢驗指標均符合本品質(zhì)量標準的有關規(guī)定，基本穩(wěn)定。 五、布地奈德腸溶緩釋微丸在大鼠各腸段藥物殘余量的研究 比較自制Bud腸溶緩釋微丸與對照制劑在大鼠灌胃后各腸段的殘余藥量，結(jié)果表明：腸溶骨架型緩釋微丸大鼠灌胃后在回結(jié)腸殘余藥量與對照制劑無顯著差異；腸溶膜控型緩釋微丸大鼠灌胃