極光激酶抑制劑ZM447439及其衍生物的合成.pdf

1、極光家族是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞分裂中起關鍵作用，是有絲分裂中的關鍵調節(jié)器，對于染體組物質從母細胞到子細胞準確均等地分離很重要。目前極光激酶已成為研究的熱點。極光激酶A，B在許多人類癌癥中都過表達，且與染色體的不穩(wěn)定性、致癌的轉變、腫痛增殖和化學抗性都有關，其異常表達能夠導致細胞轉化成潛在的癌癥。人類癌癥的遺傳異常越來越普遍，在細胞轉化中維持染色體分離的完整性的蛋白質可能也扮演重要角色，因此極光激酶成為抗癌藥物發(fā)展中最有前途的靶

2、點。
　　 本論文對極光激酶的生物學功能、極光激酶與腫瘤的關系及其抑制劑的研究進展進行了綜述。在文獻的基礎上我們重點研究了極光激酶抑制劑ZM447439的合成工藝，以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、取代、硝化、還原、關環(huán)等七步反應合成中間體4-氯-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹唑啉；以對苯二胺與苯甲酰氯低溫反應得中間體N-苯甲酰基-4-氨基苯胺，兩中間體經(jīng)取代反應得到產(chǎn)物ZM447439。該方法原料廉價易得，條

3、件溫和，生產(chǎn)成本較低，總收率為11.6％，高于文獻收率（約5％）且各步無需柱層析，適合工業(yè)生產(chǎn)。通過對ZM447439的構效關系進行分析，以其為先導化合物，設計并合成了12個新化合物，目標化合物結構經(jīng)IR，1HNMR及MS確證，均未見文獻報道。
　　 對12個目標化合物進行了體外抗腫瘤活性測試，陽性對照藥ZM447439對兩種白血病細胞株的抑制活性較差，對U937的抑制活性略高于對K562的抑制活性。化合物對U937白血病細胞株