FOXP3、EpCAM基因單核苷酸多態(tài)與乳腺癌遺傳易感性關聯研究.pdf

1、第一部分，研究已經表明FOXP3分子不僅是發(fā)揮免疫抑制作用的調節(jié)性T細胞的表面標志，而且也是一個X染色體連鎖的乳腺癌抑制基因，可見FOXP3在調節(jié)性T細胞(Tregs)中和乳腺組織中的表達發(fā)揮著相反的作用。我們得研究旨在找出FOXP3基因中與乳腺癌患病風險相關的多態(tài)位點以及相關的位點是如何影響的。為此，我們進行了一個東部，南部，北部三個中心的病例對照研究。多態(tài)位點分型結果表明，FOXP3rs2294021CT雜合子基因型攜帶者的患病風險

2、是純合子基因型的1.5倍。進而我們對rs2294021這個位點進行了一系列的生化實驗，我們發(fā)現rs2294021C等位基因能顯著增強FOXP3啟動子的轉錄活性進而提高FOXP3mRNA及蛋白的表達水平。此外，通過流式分析我們還發(fā)現rs2294021C等位基因攜帶者體內的調節(jié)性T細胞的表達水平顯著高于T等位基因攜帶者，而C等位基因攜帶者體內的抗腫瘤性T細胞增殖水平顯著低于T等位基因攜帶者。在X染色體失活偏移(SXCI)實驗中我們發(fā)現，rs

3、2294021的雜合子基因型與SXCI之間存在著一種相加交互作用，能顯著提高乳腺癌患病風險，這種現象在年齡小于48歲的患者中尤為明顯。從這些研究結果中，我們可以知道rs2294021CT基因型攜帶者之所以更容易罹患乳腺癌是因為高頻發(fā)生的X染色體失活偏移打破了本存在于FOXP3介導的免疫耐受和腫瘤抑制之間的平衡。
　　 第二部分，上皮細胞粘附分子(EpCAM)作為腫瘤相關抗原及乳腺癌干細胞的表面標記在細胞粘附，形態(tài)發(fā)生，轉移以及癌

4、癥發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。EpCAM基因的第三外顯子區(qū)存在一個非同義的單核苷酸多態(tài)(rs1126497C/T)能使EpCAM第115位氨基酸從蛋氨酸變?yōu)樘K氨酸。另一個位于EpCAM3'UTR的多態(tài)(rs1421A/G)可以造成has-miR-1183結合位點的丟失，從而可能影響該基因的轉錄活性。我們采取了一個兩中心的獨立病例對照分析進行評估EpCAM基因型與乳腺癌患病風險之間的關聯。從兩個中心共1643例乳腺癌患者及1818例正常對照的

5、分型結果中，我們發(fā)現相對于EpCAMrs1126497CC基因型，CT+TT基因型攜帶者罹患乳腺癌的風險更高(OR=1.40，95％CI=1.16-1.57)。并且這種風險以一種劑量依賴的響應方式隨著T等位基因個數增加而升高（Ptrend<0.001）。此外，我們發(fā)現rs1126497CT+TT也與乳腺癌早發(fā)顯著相關(P=0.0023)。然而，rs1421的基因型分布頻率在病例組和對照組間并不存在顯著差異。這些結果表明，EpCAM的M1