雷貝拉唑鈉的合成和質量研究.pdf

1、近年來，質子泵抑制劑已成為治療胃酸相關性疾病的首選藥物，雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑之后第四個上市的質子泵抑制劑，因其生物利用率高、起效快、抑酸效果好、持續(xù)時間長而備受關注，其應用前景廣闊，市場潛力巨大。本文主要對雷貝拉唑鈉的合成工藝優(yōu)化及質量標準進行了研究。所獲得的工藝重現(xiàn)性好，成本低，所得產品質量可控；制定了質量標準以控制原料藥的質量，為工業(yè)化生產提供了保障。
　　 參考了雷貝拉唑鈉已知的合成方法，設計了以下合

2、成路線：將2-氯甲基-4-甲氧丙氧基-3-甲基吡啶在堿性條件下與2-巰基苯并咪唑縮合，然后經間氯過氧化苯甲酸氧化、成鹽得目標產物。
　　 本課題采用UV、IR、NMR并結合元素分析、熱分析、X射線衍射等方法，對所合成的化合物進行結構確證，結果表明所研制的樣品和對照品結構一致。
　　 本課題對雷貝拉唑鈉原料藥的質量控制方法進行了深入研究。根據其理化性質與結構特征建立了理化鑒別、雜質檢查以及含量測定方法。采用HPLC法進行有

3、關物質檢查，選擇ZORBAXSB-C18柱(4.6×250mm i.d.5μm)，甲醇-50 mmol·L-1磷酸二氫鉀水溶液(60:40，20％氫氧化鈉調節(jié)pH=7)為流動相，在284 nm處測定。試驗結果表明，雷貝拉唑鈉原料藥有關物質檢查方法具有良好的專屬性；在0.2～4.0μg/ml范圍內，雷貝拉唑鈉峰面積與其濃度線性關系良好，相關系數(shù)為R=0.9999，定量限和檢測限分別為4.0×10-1g和1.0×10-11 g(S/N=3)

4、，重復性試驗RSD=0.24％(n=6)。采用頂空氣相色譜法，以DB-624（30m×530μm×3.0μm，固定液為6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷）為分析柱，使用氫火焰離子檢測器，氮氣作為載氣，對甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等8種殘留溶劑進行了檢測并制定了限度標準。本研究工作為雷貝拉唑鈉原料藥的質量控制提供了準確可行的分析方法。
　　 采用高溫、高濕、光照、加速實驗及室溫留樣實驗考察了雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性，結果表明雷貝拉唑鈉極