聚合物調控下納米磷灰石-聚乳酸原位復合材料研究.pdf

1、工業(yè)、交通、體育事業(yè)等的高速發(fā)展及全球人口老齡化程度加劇，使因疾病、外傷或老齡所致的骨組織缺損、缺失或功能障礙日益成為威脅人類健康的重大問題，其治療也成為目前臨床所面臨的重點和難點。對于骨組織的修復和治療，臨床上一般可采用自體骨移植和異體骨移植，但這兩種方法都存在一些問題：自體骨移植不可避免地給患者帶來二次損傷，且來源匱乏；而異體骨移植可能因免疫排斥反應而導致植入失效甚至威脅患者生命，所以臨床上越來越廣泛地采用人工制備的生物醫(yī)學材料作為

2、骨修復或替代材料。 自然骨通過非常復雜的方式巧妙地將有機大分子與無機鹽互相緊密地結合起來，實現(xiàn)了生物學和力學上的要求。從材料學的角度來看，人體骨可以看成是一種天然的無機物/高聚物復合材料。因此，根據骨的基本組成而制備的無機物/高聚物骨修復復合材料與單純的陶瓷、金屬材料或高分子材料相比，其物理性能和生物學性能均有不同程度的改善，顯示了復合材料在應用上的優(yōu)勢。 聚乳酸(PLA)因其具有良好的生物相容性、生物可降解性、易加工性

3、、無毒性、無刺激性等優(yōu)點而在手術縫合線、骨折內固定、藥物控釋系統(tǒng)以及組織工程支架材料等生物醫(yī)學領域有著較為廣泛的應用。然而其細胞親和力差，酸性降解產物會使局部酸度過大而出現(xiàn)非感染性炎癥，缺乏生物活性。磷灰石是構成自然骨無機質的主要成分，生物活性好，能與骨形成牢固的骨性結合。但其脆性大，塑形難，和人體骨組織力學性能不相容。將磷灰石與聚乳酸復合，可以將二者優(yōu)良性能充分地結合起來。于是，磷灰石/聚乳酸復合骨修復材料得到了廣泛的關注。

4、骨的生物礦化過程實現(xiàn)了在分子水平上對其微結構的調控，通過有機大分子和無機礦物離子在界面處的相互作用和在分子水平上對晶體成核和生長的精細調控，將以膠原纖維為主的有機大分子與以骨磷灰石為主的無機鹽緊密地結合起來，既加強了兩相之間的界面結合，也調控了無機晶體的生長，實現(xiàn)了生物學和生物力學上的要求。這一過程的揭示為復合材料的制備提供了全新的思路，即通過有機物質從分子水平上調控無機晶體的生長來制備無機/有機高分子復合材料。本研究以仿自然骨結構為出

5、發(fā)點，利用聚乳酸的調控作用，采用原位合成法通過聚合物調控納米磷灰石的生長來獲得兩相問均勻復合、存在化學鍵合且具有優(yōu)良生物活性及其它生物學性能的納米磷灰石/聚乳酸復合材料。 利用PLA分子終端的羧基和羥基以及PLA分子鏈中的羰基與Ca<'2+>的相互作用來調控磷灰石晶體的生長，原位合成了n-HA/PLA復合材料。結果表明，在形成復合材料的過程中，PLA分子中的羰基、羥基以及離解的羧基可能成為磷灰石晶體的成核位點，使磷灰石在PLA表

6、面成核、生長，從而調控磷灰石晶體的形態(tài)和生長方向，而PLA的空間結構阻止了磷灰石晶體的進一步晶化或生長。得到的復合材料具有較好的均一性，基本實現(xiàn)了納米尺度的復合；納米磷灰石在復合材料中的含量可以調節(jié)，兩相間存在一定的化學性鍵合和分子間作用力。然而，該種方法雖然能夠通過PLA調控HA的生長，但聚乳酸分子鏈中只有終端羧基，其分子鏈中羰基與Ca<'2+>的作用力相對較弱，因而其調控能力是有限的，需要發(fā)展新的合成方法。 以過氧化氫為氧化

7、劑，經紫外誘導將過氧基團引入到聚乳酸顆粒表面。結果表明，單位聚乳酸表面可以引入的過氧鍵的量可以通過氧化時間來控制。當單體溶液的濃度為15％、照射劑量為3000×100μJ/cm<'2>時，照射氧化50min時單位聚乳酸表面引入過氧鍵的量最多，大約為5.6×10<'-2>mmol/g，之后開始減少。隨后，再在紫外照射下將甲基丙烯酸接枝聚合到聚乳酸表面，得到聚甲基丙烯酸修飾的聚乳酸材料(PMAA-PLA)，其接枝量在氧化時間、照射劑量及單體

8、濃度相同時，隨接枝時間的增加而增加。而接枝時間相同時，氧化時間越長接枝量越大。 PMAA-PLA表面的羧基在堿性條件下容易發(fā)生離解形成-COO離子，使PMAA-PLA微粒表面帶上很高的負電荷。在磷酸氫二鈉溶液中得到的PMAA-PLA為納米微球，其平均粒度為133.1±2.3 nm，可以放置幾周而沒有什么變化。PMAA-PLA微球懸浮液的存在狀態(tài)受到溶液pH值的影響，當pH=5時，微球的zeta電位的負值仍然很大(-79.8mV)

9、；直到pH=3時，微球的zeta電位的絕對值才低于30mV，開始有PMAA-PLA沉淀析出。利用PMAA-PLA分子中原有的羧基、羥基和羰基以及引入的羧基來調控磷灰石的生長合成了納米磷灰石/P-PLA復合材料，通過紅外光譜、X-射線衍射、掃描電鏡、透射電鏡、粒度分布測定與zeta電位儀以及X射線光電子能譜等對復合材料進行分析，結果表明在合成n-HA/P-PLA復合材料的過程中，PMAA-PLA可以調控磷灰石晶體的成核和生長從而控制磷灰石

10、晶體的形態(tài)、尺寸、生長方向以及其在有機相中的分布，得到的納米磷灰石/P-PLA復合材料中n-HA與PMAA-PLA兩相間可能存在化學鍵合和分子間相互作用力。當該復合材料再與聚乳酸復合得到n-HA/PLA復合材料后，強化了磷灰石和PLA兩相間以及PLA之間的結合，也保證了納米磷灰石晶體在復合材料中的均勻分布和納米級的尺寸也保證了復合材料的生物活性。 n-HA/PLA復合材料無論是在體內還是SBF溶液中，其表面都能形成骨磷灰石層，表

11、明該復合材料具有良好的生物活性。同時，n-HA/PLA在生理環(huán)境中能夠發(fā)生鈣釋放和鈣沉積，進一步表明n-HA/PLA復合材料具有良好的生物活性和骨結合能力。 體內外降解實驗表明復合材料無論在體內還是體外都是可降解的，體內降解速率大于體外。體內外的降解基本上都是簡單的本體水解，體內降解速率較快是由于血液流動、酶的催化及應力作用所致。PLA降解過程中產生的酸性環(huán)境可被n-HA中和或緩沖，減弱了復合材料內層的自催化作用。體外降解實驗中

12、，前2周分子量下降較為迅速，之后降解較為緩慢，但重量的損失滯后一些。溶液的pH值降低緩慢，與復合材料中存在弱堿性的納米磷灰石有關。 生物相容性評價實驗結果表明：n-HA/PLA復合材料安全、無毒，無刺激性，無遺傳毒性，無致敏作用，無任何不良組織反應，無排異反應，具有良好的生物活性和生物相容性。皮下植入2周時有纖維包囊形成，但隨著植入時間的延長，纖維包囊逐漸變薄。 復合材料骨內植入后，發(fā)現(xiàn)材料具有促進新骨形成的能力，可與骨