匹伐他汀協(xié)同地塞米松加重動脈粥樣硬化發(fā)展.pdf

1、心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一，動脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗塞等心血管疾病的主要病理。其病變過程主要包括巨噬細胞積累脂質形成脂質條紋，進一步形成富含脂質的壞死核心和纖維帽，隨后壞死核心擴大、纖維帽變薄，最終斑塊破裂，內含物釋放形成血栓，并導致血管阻塞。巨噬細胞與動脈粥樣硬化病變過程的每一階段均存在著密切的關系，因而成為治療該疾病的重要靶點。
　　脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白FABP4作為脂肪酸的載體蛋白，參與脂肪酸的吸收、轉運及

2、代謝過程，主要存在于成熟脂肪細胞和巨噬細胞中。FABP4的表達往往與脂代謝、糖代謝等過程相關。FABP4能夠增加脂類聚集，加重炎癥反應，抑制血管生成，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，降低斑塊穩(wěn)定性。
　　他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑，通過競爭性抑制膽固醇合成途徑限速酶減少膽固醇的合成，具有顯著的降脂效果，還具有抑制炎癥反應、減少單核/巨噬細胞的遷移和黏附、阻止細胞外基質降解、減弱血栓效應等作用，是治療冠心病的主要

3、藥物。地塞米松則是一類用于治療哮喘、類風濕性關節(jié)炎等慢性炎癥疾病的糖皮質激素類藥物，其主要功能是抗炎、抑制增殖。
　　此前，我們的體外實驗證明他汀類藥物協(xié)同地塞米松誘導巨噬細胞中FABP4的表達。然而，這一協(xié)同作用是否能夠在體內促進動脈粥樣硬化的發(fā)展仍未見報道。本篇論文中，我們給8周大的apoE-/-小鼠分別喂食含匹伐他汀或地塞米松或同時含有兩種藥物的高脂食物約16周后，完整分離主動脈并觀察斑塊的形成情況，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀可減少主動脈

4、斑塊的形成，地塞米松則在一定程度上促進斑塊形成，而兩種藥物同時喂食可以加重主動脈斑塊的形成，并且誘導斑塊區(qū)域巨噬細胞中FABP4的表達。共處理組血清中總膽固醇水平特別是低密度脂蛋白膽固醇水平上升，并且在VVG染色實驗中觀察到斑塊中膠原含量下降，纖維帽變薄，這表明匹伐他汀和地塞米松共處理加強了斑塊的不穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為脂質壞死核心的持續(xù)擴大和纖維帽的不斷變薄。另外，我們還觀察了喂食兩種藥物對小鼠肝臟的影響，這兩種藥物同時使用并不影響小鼠的

5、肝體比，也不會造成嚴重的肝損傷，還能在一定程度上降低肝臟中甘油三酯的累積。
　　綜上所述，本篇論文首次通過體內實驗證明了他汀類藥物協(xié)同地塞米松促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。他汀類藥物和地塞米松組合應用會導致動脈粥樣硬化斑塊的形成增多和穩(wěn)定性減弱，即這兩種藥物組合使用會造成較為嚴重的促動脈粥樣硬化發(fā)生的副作用。因此，在臨床上治療同時患有動脈粥樣硬化疾病和慢性炎癥疾病的病人時，應避免同時使用他汀類藥物和地塞米松藥物，我們的研究為此提供了