四價鉑抗癌前藥與含硫化合物相互作用的表征.pdf

1、硫代硫酸鈉作為“營救”試劑,可以有效緩解順鉑、卡鉑的毒副作用。在重要的生理pH值下,研究了硫代硫酸鈉與四價鉑抗癌前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4],以及四價鉑抗癌藥模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2?的反應動力學及反應機理。硫代硫酸鈉與trans-[PtCl2(CN)4]2?的反應遵循總包二級反應速率方程,在pH4.45-7.90范圍內,pH對二級反應速率常數(shù)k沒有明顯的影響。在離子強度μ=

2、1.0 M,pH=7.34的緩沖溶液中,二級反應速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=(2.22±0.06) x104 M?1s?1,?H?=27.9±1.4 kJ mol?1,?S?=–68±5 J K?1 mol?1。當硫代硫酸鈉分別還原cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4]時,兩種四價鉑配合物的還原產物能夠與過量的硫代硫酸鈉發(fā)生取代反應,但還原反應的速率遠大于取代反應的速率。還原反應為二級反應,且取代

3、反應不影響還原反應的進行,并求得了還原反應的速率常數(shù)。在離子強度μ=1.0 M,pH=7.34的緩沖溶液中,硫代硫酸鈉還原cis-[Pt(NH3)2Cl4]的二級反應速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=17.5±0.2 M?1s?1,?H?=60.5±1.5 kJ mol?1,?S?=–18±6 J K?1 mol?1;還原[Pt(dach)Cl4]的二級反應速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=13.4±0.3 M?1s

4、?1,?H?=52.4±1.3 kJ mol?1,?S?=–48±5 J K?1 mol?1。這是由于cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4]具有相似的結構,硫代硫酸鈉還原這兩種四價鉑配合物的反應速率相近,而硫代硫酸鈉與trans-[PtCl2(CN)4]2?反應的速率比以上兩個反應的速率快近1000倍。通過對動力學數(shù)據(jù)的分析及反應產物的鑒定提出了氧化還原反應的反應機理以及速控步的過渡態(tài)?；罨瘏?shù)也說明了此反應過渡

5、態(tài)假設是合理的,即在速控步中,硫代硫酸鹽進攻四價鉑配合物的軸向氯原子,發(fā)生電子轉移后,S2O32–形成高活性的中間體ClS2O3?,ClS2O3?與過量的S2O32–反應生成產物S4O62–。
　　鉑類抗癌藥物在化療過程中,會與人體內含巰基的分子發(fā)生相互作用。這種相互作用可能是導致鉑類抗癌藥毒副作用的原因之一。為了解這種相互作用的機理,在pH3.22-9.92范圍內,研究了含巰基且結構簡單的巰基乙酸和硫代乳酸(用RSH代表)還原四

6、價鉑抗癌前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]的反應動力學。通過大量的動力學數(shù)據(jù)的測定與分析,建立了總包二級反應速率方程:-d[Pt(IV]/dt=k′[RSH][Pt(IV)],式中k′為二級反應速率常數(shù),且與pH有關。利用質譜研究反應體系的產物發(fā)現(xiàn):巰基乙酸和硫代乳酸都被氧化形成了含有分子間二硫鍵的二聚體。由此我們提出了反應機理,在溶液中 RSH的不同解離形態(tài)與cis-[Pt(NH3)2Cl4]發(fā)生平行反應,且每個平行反應都是總反應

7、的速控步。根據(jù)反應機理推導得出了反應的總包速率方程,并對二級反應速率常數(shù)和pH之間的關系進行曲線擬合得到了速控步的速率常數(shù)。反應體系中,巰基乙酸、硫代乳酸中的巰基以RS?形態(tài)參加反應的反應速率比以RSH形態(tài)參加反應的反應速率快近105倍,說明RS?比RSH更容易與cis-[Pt(NH3)2Cl4]發(fā)生氧化還原反應。在速控步中,RS?和RSH的硫原子進攻配合物cis-[Pt(NH3)2Cl4]軸向配體的上的氯原子,形成S-Cl橋,進而發(fā)生