計算藥物重定位策略在篩選AchE抑制劑中的應用.pdf

1、碩士學位論文計算藥物重定位策略在篩選AchE抑制劑中的應用ComputationaldrugrepurposingfortheidentificationofnovelAchEinhibtiors學21218084完成日期：2Q151Q51Q壘大連理工大學DalianUniversityofTechnology大連理工大學碩士學位論文摘要在阿爾茲海默癥、帕金森綜合癥、亨廷頓舞蹈癥等神經退行性疾病的患者當中，記憶功能障礙和認知功能紊亂是最

2、常出現的癥狀。然而就我們目前所掌握的信息來看，目前只有四種上市的藥物被用于阿爾茲海默病的治療，其中有3種都是乙酰膽堿酯酶的抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏)。不幸的是，這4種藥物沒有一種lj丁以徹底阻止阿爾茲海默病的惡化。因此，我們的目標是希望可以獲得新的、具有較小副作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑，幫助神經退行性疾病的患者減輕苦。在本文的研究中，我們大規(guī)模分析了上市藥物數據庫及靶點數據庫，同時采取對藥物二維結構相似性以及靜電勢的相似性比較

3、等結構生物信息學的手段從上市的藥物中篩選潛在的乙酰膽堿酯酶抑制劑。根據虛擬篩選的結果，我們選擇了13個激酶抑制劑用于體外的酶活測試實驗，其中帕唑帕尼對AchE具有較高的抑制活性。在體內實驗中，我們選擇已經上市的AchE抑制劑分子多奈哌齊作為對照藥物，通過灌胃給藥的方式分別進行了新物體辨別實驗、Y迷宮實驗以及Morris水迷宮實驗，對帕唑帕尼和多奈哌齊在體內的實驗效果進行了比較。我們的研究團隊得出了以下實驗結論：(1)根據二維虛擬篩選、藥

4、物二維結構和靜電勢能相似性比較的結果，我們發(fā)現了3種受體酪氨酸激酶抑制劑與多奈哌齊具有相近的ISR值和分子性質。這3種受體酪氨酸激酶抑制劑分別是：舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉菲尼。(2)通過比較靶蛋白的藥物結合位點相似性的方法，我們發(fā)現與Ache相似度最高的蛋白家族大多屬于受體酪氨酸激酶蛋白家族。這一結果與小分子虛擬篩選的結果一致。(3)體外Ache的酶活抑制實驗證明了我們基于結構生物信息學的篩選方法具有較高的可行性。我們第一次發(fā)現了帕唑帕

5、尼與舒尼替尼這兩種用于治療癌癥的受體酪氨酸激酶抑制劑可以抑制AchE的活性。其對AchE的lCso值分別為O93pM和587gM。(4)體內實驗結果表明，五分之一臨床安全劑量的帕唑帕尼(15mg／kg)即可以有效地逆轉神經退行性疾病的癥狀，其效果與己上市的神經系統(tǒng)保護藥物多奈哌齊相當，且人體安全性良好。并且，帕唑帕尼可以顯著提高大腦海馬組織中Ach的含量，提高大腦中SYP的表達量。本研究采取了結構生物信息學、化學生物學與疾病模式動物實驗