P-gp在胃腸道腫瘤中的表達與5-Fu及奧沙利鉑敏感性相關性研究.pdf

1、研究背景和目的:胃腸道腫瘤是危害我國人民健康的主要惡性腫瘤。而胃癌是全球癌癥中導致死亡的最常見原因,亞洲人較西方人胃癌的發(fā)病率更高[1]。結直腸癌也是常見的胃腸道腫瘤,其發(fā)病率和死亡率均位于各種惡性腫瘤前列且呈逐年上升趨勢。大約50％—60%的結直腸癌在確診時已發(fā)生轉移,而即使接受根治性手術的早期患者約半數(shù)也終將出現(xiàn)復發(fā)轉移。胃腸道惡性腫瘤侵襲、轉移則是患者死亡的主要原因。人們一直在探索最佳的治療方式,化療是晚期胃腸道腫瘤最有效的治療方

2、法,而5-fu聯(lián)合奧沙利鉑(FLOFOX方案)是目前治療惡性胃腸道腫瘤最廣泛,經濟實惠,耐受性好且療效肯定的化療方案。
　　5-Fu用于治療腫瘤已有50余年[2],主要通過抑制胸苷酸合成酶,從而減少胸腺嘧啶合成、阻斷DNA復制起到抗腫瘤的作用。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物。同其他鉑類藥物相似,奧沙利鉑與DNA形成鏈內、鏈間鉑-DNA交聯(lián)復合體從而抑制DNA復制和轉錄,導致細胞死亡。早期體外研究發(fā)現(xiàn)該藥與5-FU有協(xié)同作用并進入臨

3、床實踐,即我們熟知的FOLFOX方案。盡管各種化療藥物的臨床應用使得上述患者生存期得以明顯延長,但部分患者對化療不敏感,而多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)是最主要的藥物耐受形式,甚至是導致化療失敗的根本原因,其中以MDR1基因編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)過表達介導的腫瘤耐藥,甚至多藥耐藥為最主要機制。
　　本研究旨在mRNA水平探討P-gp在胃腸道腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用,以

4、及通過胃腸道腫瘤組織對化療藥物敏感性差異,分析P-gp的表達與化療藥物敏感性之間的相關性,進一步揭示其耐藥機制,為化療療效預測、幫助篩選可能獲益的患者、節(jié)約醫(yī)療成本,從而實現(xiàn)臨床個體化綜合治療提供理論依據(jù)。
　　方法:隨機選取37例術前未進行放療、化療及免疫治療,經病理確診為胃腸道腫瘤的患者術后標本,征得病人及家屬同意后收集其相應完整的臨床及病理學資料。以外科行根治性或姑息性切除胃腸道腫瘤組織細胞及癌旁>5cm正常組織為標本,采用

5、RT-PCR技術檢測腫瘤組織及癌旁正常組織中MDR1mRNA的表達情況;同時應用
　　ATP-TCA法檢測胃腸道腫瘤對5-Fu、奧沙利鉑的敏感性,計算出各藥物的半數(shù)致死濃度(Medianlethalconcentration,IC50)。主要探討P-gp在胃腸道腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的分子機制以及在腫瘤化療耐藥中的作用。
　　結果:
　　1.胃癌及結直腸癌組織及癌旁正常組織均有P-gp的表達,腫瘤組織的P-gp表達均明顯高于

6、癌旁正常組織(p<0.01)。
　　2.在胃癌中P-gp表達水平與腫瘤對5-Fu的50%抑制濃度呈正相關(rs=0.819,p=0.01),與胃癌對奧沙利鉑50%抑制濃度無統(tǒng)計學意思(rs=-0.191,p=0.532)。在結直腸癌中P-gp表達水平與腫瘤對5-Fu的50%抑制濃度呈正相關(rs=0.478,p=0.018),與胃腸道腫瘤對奧沙利鉑50%抑制濃度呈正相關(rs=0.701,p=0.000)。
　　結論:

7、>　　1.胃癌組織中P-gp表達明顯高于癌旁正常組織。胃癌中P-gp在腫瘤組織中的表達與性別、年齡無關,而與是否發(fā)生淋巴結轉移及TNM分期無關;P-gp表達水平與5-氟尿嘧啶耐藥呈正相關,P-gp表達水平越高,提示腫瘤對5-氟尿嘧啶耐藥性越強,與奧沙利鉑的耐藥性無關。
　　2.結直腸癌組織中P-gp表達明顯高于癌旁正常組織。其P-gp在腫瘤組織中的表達與性別、年齡無關,而與是否發(fā)生淋巴結轉移無關,與TNM分期相關。P-gp表達水平