新型苊并雜環(huán)類(lèi)化合物—與DNA的作用模式和抗癌活性的關(guān)系.pdf

1、研究化合物與生物大分子DNA的相互作用有助于發(fā)展新的DNA結(jié)構(gòu)探針、切斷劑和抗癌、抗病毒藥物，尤其是化合物與DNA的三維空間結(jié)構(gòu)的研究不僅有助于從分子水平上了解抗癌藥物的作用機(jī)理，而且為設(shè)計(jì)臨床上更為有效的抗癌藥物提供理論指導(dǎo)。本文對(duì)本實(shí)驗(yàn)室自主合成的一系列8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物進(jìn)行了研究，利用SYBR Green-DNA熔解曲線、紫外．可見(jiàn)光譜、熒光光譜、圓二色光譜等技術(shù)手段分析了苊并類(lèi)化合物與DNA的作用，尤其是

2、利用圓二色光譜技術(shù)研究了其與DNA結(jié)合的空間幾何構(gòu)型，并評(píng)價(jià)了它們的抗腫瘤活性及其與DNA的結(jié)合構(gòu)型對(duì)其發(fā)揮抗腫瘤活性的影響。 1.篩選有DNA嵌入活性的化合物。利用SYBR Green-DNA熔解曲線和圓二色(CD)光譜技術(shù)對(duì)四十多種苊并類(lèi)化合物的DNA嵌入能力進(jìn)行了分析，通過(guò)比較化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)了功能基團(tuán)。 2.研究在不同條件下有DNA損傷活性的化合物Ⅲ-1與DNA的結(jié)合構(gòu)型。通過(guò)DNA損傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物Ⅲ-1:

3、3-(N,N’-二乙基-乙二胺基)-8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈能夠切割單鏈環(huán)型M13 mp18 DNA，并且其損傷能力隨著劑量的不同而不同；利用分子光譜技術(shù)分析了化合物Ⅲ-1和CT DNA在不同的n(Ⅲ-1)/n(CT DNA)比值下的結(jié)合模式變化及離子強(qiáng)度、pH、溫度等外部條件對(duì)Ⅲ-1-DNA體系結(jié)合模式的影響。 3.分析化合物與DNA的結(jié)合構(gòu)型與其抗癌活性的關(guān)系。分析了九個(gè)Ⅲ-1類(lèi)似物與DNA的結(jié)合能力、結(jié)

4、合構(gòu)型以及抗癌活性。研究表明帶有甲基哌嗪支鏈的化合物Ⅷ-3以分子長(zhǎng)軸與堿基對(duì)長(zhǎng)軸平行的方式嵌入到DNA堿基對(duì)中，而帶有氨基烷基支鏈的化合物Ⅲ-2和Ⅲ-3則是以垂直方式嵌入到DNA中的。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明九個(gè)化合物都具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性(IC<,50>=10<'-6>～10<'-7>7M<'-1>)，值得一提的是化合物Ⅷ-3除了具有較低的IC<,50>外，還能夠引起細(xì)胞的凋亡而后者僅能引起細(xì)胞壞死，但是它與DNA的親和性較化合物Ⅲ-2和Ⅲ-