雙丙酸倍氯米松生產工藝開發(fā).pdf

1、浙江大學碩士學位論文雙丙酸倍氯米松生產工藝開發(fā)姓名：王嘉申請學位級別：碩士專業(yè)：生物化工指導教師：關怡新20070501浙江大學碩士學位論文摘要次性投料操作簡單，染菌幾率小，在接種后28h投料最為適宜；而多批次投料可誘導脫氫酶的產生，比一次投料轉化率略高，尤以26h，‘32h二次投料為佳；有機溶劑懸浮投料中，乙醇效果最好；若采用水溶液懸浮投料，可將259／L底物濃度下轉化率提高到91％。本文還初步考察了纖維素硫酸鈉(Nacs)／聚二甲基

2、二烯丙基氯化銨(PDMDAAC)微膠囊固定化簡單節(jié)桿菌的轉化情況。將簡單節(jié)桿菌培養(yǎng)到符合投料標準后包埋于微膠囊內，在培養(yǎng)基中活化4h后即可用于生物轉化。與游離培養(yǎng)不同的是，在固定化微生物轉化體系中，有機溶劑懸浮投料方式效果好于水溶液懸浮投料方式，在低底物濃度下轉化率達到90％以上。NaCS／PDMDAAC微膠囊的存在削弱了有機溶劑對簡單節(jié)桿菌生長的不利影響，固定化細胞有機相／水相兩相轉化效果優(yōu)于游離細胞的兩相轉化。第三，采用三甲基氯硅烷

3、和格氏試劑溴化甲基鎂進行反應，然后加入間氯過氧苯甲酸，利用中間產物的重排過程，實現雙重羥基化反應，連續(xù)引入了1613甲基、17ct羥基和21羥基，減少了反應步驟和副產物，該反應具有高度的區(qū)域選擇性，產物的總收率穩(wěn)定，達到81％。然后，用丙酸酐反應得到21丙酸酯。該反應較為簡單，收率較高，達到87％。下一步，采用三乙胺和氯甲酸乙酯的混合物對原料進行消除反應，得到9，11雙鍵，避免了傳統(tǒng)工藝中的ll，12雙鍵產物生成過程，所得產物純度高，其

4、異構體副產物含量不超過2％，重結晶后產物含量達到98％以上，收率為84％。接著，在對甲苯磺酸的催化下，對較不活潑的17a羥基進行丙酰化反應，收率達到85％。最后，采用N氯代丁二酰亞胺(NCS)在氮氣保護下，合成了帶有9a氯和1115羥基的產物，即最終產物雙丙酸倍氯米松，收率為90‰關鍵詞：雙丙酸倍氯米松；化學合成；微生物轉化；藍色犁頭霉；簡單節(jié)桿菌；粒子群算法；水懸浮投料方式；纖維素硫酸鈉(NaCs)，聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDMDA