4-苯胺喹唑啉類衍生物的合成及抗白血病活性研究.pdf

1、白血病——造血系統(tǒng)惡性腫瘤，極大地危害著人類健康。在白血病細(xì)胞中可見酪氨酸蛋白激酶的異常活化。酪氨酸蛋白激酶在正常細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、功能維持及凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中起著重要的作用，但當(dāng)其發(fā)生異常活化時(shí)便會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)信號(hào)異常激活、導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化、不斷增殖，抵抗凋亡、促進(jìn)腫瘤發(fā)生及發(fā)展。所以，酪氨酸蛋白激酶已成為白血病治療的重要靶點(diǎn)。 JAKs(Jauns kinases)是非受體酪氨酸蛋白激酶的一種，通過與STATs(Signal Tra

2、nsducers and Activators of Transcription protein)形成JAKs-STATs通路參與細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)節(jié)。其中JAK3(Janus kinase 3)大量表達(dá)于淋巴-造血系統(tǒng)，被認(rèn)為在IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15及IL-21等帶有γ鏈的細(xì)胞因子信號(hào)起始階段必不可少。其抑制劑作為一個(gè)新型抗白血病藥物，兼有免疫抑制和抗炎等性質(zhì)。 化合物JANEX-1(WHI

3、-P131)是苯胺喹唑啉類特異性JAK3激酶抑制劑，IC50=9.1μM。本文以6-氨基藜蘆酸甲酯為原料，經(jīng)Niementowski、氯代、烴化及中和反應(yīng)合成JAKNEX-1，總收率為34.3％，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR，IR，MS確證。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品易于純化，未見文獻(xiàn)報(bào)道。 本文以苯胺喹唑啉類化合物分子與激酶催化位點(diǎn)的鍵合模型為基礎(chǔ)，以JANEX-1為先導(dǎo)化合物，對(duì)該類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列共

4、18個(gè)目標(biāo)化合物。系列一：10個(gè)4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]酚酯；系列二：8個(gè)N-[4-(苯基氨基)喹唑啉-7-基]酰胺，目標(biāo)化合物均通過1H-NMR、EI、IR表征結(jié)構(gòu)。在此期間還合成了6個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)通過1H-NMR證實(shí)。 我們以人白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞株為受試對(duì)象，采用MTT比色法觀察18個(gè)目標(biāo)物對(duì)體外培養(yǎng)的K562細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，結(jié)果表明目標(biāo)化合物Y3，Y5對(duì)人白血病細(xì)胞株K5