ALT-711對壓力負荷誘導的舒張性心力衰竭大鼠心臟功能的影響.pdf

1、背景：舒張性心力衰竭(DHF)是一組具有充血性心力衰竭(CHF)表現(xiàn)、以射血分數(shù)(EF)正常而舒張功能受損為特點的臨床癥候群。臨床上有25～40％的CHF患者屬于DHF，但是目前尚缺乏有效的DHF模型。本研究分別通過在腎動脈上和腎動脈下縮窄腹主動脈，建立壓力負荷誘導的舒張性心力衰竭大鼠模型，采用超聲心動圖和血流動力學評價心臟的舒縮功能，結合組織病理學、神經(jīng)內(nèi)分泌和腎功能改變，探索壓力負荷誘導的DHF動物模型的建立方法，同時觀察早期應用A

2、LT-711對舒張性心衰大鼠心臟功能的影響。
　　 方法：(1)6周齡Wistar大鼠80只隨機分為假手術組(n=20)、手術1組(腎動脈上腹主動脈縮窄組)(n=30)和手術2組(腎動脈下腹主動脈縮窄組)(n=30)。手術1組在雙側腎動脈分支上方0.5cm處行腹主動脈縮窄術，造成腹主動脈狹窄約60％；手術2組在雙側腎動脈分支下方0.5cm處行腹主動脈縮窄術，造成腹主動脈狹窄約60％；飼養(yǎng)觀察12周后處死。在術前、術后4周和12周

3、采用超聲心動圖檢查了解大鼠心臟結構和功能變化；處死前行血流動力學測定；檢測血清及心肌組織N末端腦鈉肽前體水平(N terminalpro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)；抽血檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平；最后留取心臟標本，稱重計算左心室重量指數(shù)，通過HE染色觀察心肌組織形態(tài)學變化，通過Masson染色測定膠原容積分數(shù)(collagen v

4、olume fraction，CVF)和血管周圍膠原面積(perivascular collagen area，PVCA)。
　　 (2)6周齡Wis tar大鼠32只行腎動脈上腹主動脈縮窄術，在雙側腎動脈分支上方0.5cm處行腹主動脈縮窄，造成腹主動脈狹窄約60％。術后所有大鼠隨機分為2組：安慰劑組(n=16)，ALT-711治療組(n=16)。術后第8周開始，對ALT-711治療組大鼠給予ALT-711(1mg/kg體重，生

5、理鹽水稀釋為1ml)每日一次灌胃；安慰劑組大鼠給予生理鹽水1ml，每日一次灌胃，兩組大鼠連續(xù)給藥4周，術后第12周時所有大鼠處死。處死前行超聲心動圖檢查，了解大鼠心臟結構和功能變化；行血流動力學測定；檢測血清及心肌組織N末端腦鈉肽前體水平(N terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)；抽血檢測血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平；最后留取心臟標本，稱重計算左心室重量指數(shù)，通過H

6、E染色觀察心肌組織形態(tài)學變化，通過Masson染色測定膠原容積分數(shù)(CVF)和血管周圍膠原面積(PVCA)，應用ELISA法檢測心肌組織中的I型、III型膠原含量，比較兩組間的差異。
　　 結果：(1)手術1組(腎上腹主動脈縮窄組)大鼠于術后第12周出現(xiàn)不同程度的呼吸困難，精神萎靡，食欲不振，對外界刺激反應遲鈍等心衰表現(xiàn)；超聲心動圖提示與假手術組比較，手術1組大鼠IVSD增加14.6％、LVPWD增加11.7％和LVmass增加

7、43.6％(P<0.01)，IVRT增加23.4％(P<0.05)、Vp降低10.0％、E/A比值下降11.7％、Em/Am(室間隔)降低12.4％和Em/Am(左室側壁)降低11.7％(P<0.05)；血流動力學提示與假手術組比較，手術1組大鼠，-dp/dtmax降低35.0％(P<0.01)，LVEDP增高438.8％(P<0.01)Tau值延長20.8％(P<0.05)；病理組織切片提示心肌細胞肥大、心肌間質(zhì)增生；表明腎動脈上腹主

8、動脈縮窄術后12周可以成功建立DHF動物模型。手術2組大鼠超聲結果提示左心室輕度肥厚IVSD、LVPWD和LVmass增加(P<0.05)，其余各項指標與假手術組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。手術2組大鼠血流動力學檢查的有關舒張功能指標與假手術組比較無顯著差異(P>0.05)。
　　 (2)與安慰劑組比較，ALT-711治療組大鼠的超聲結果提示，ALT-711治療組大鼠的IVSD下降6.4％、LVPWD下降7.6％和IVRT

9、下降25.9％(P<0.05)LVmass下降12.7％(P<0.01)、VP值延長17.8％(P<0.05)E/A比值增高23.1％(P<0.05)。ALT-711治療組大鼠與安慰劑組比較左室重量減輕12.5％(P<0.01)，心肌組織I型膠原、III型膠原分別下降了24.8％和25.7％(P<0.01)；I型/III型膠原下降16.3％(P<0.05)
　　 結論：(1)通過縮窄大鼠腎動脈上腹主動脈12周可以成功建立舒張性心