苯基哌嗪類(lèi)整合素αvβ3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、整合素αvβ3 受體在腫瘤組織中的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜有高度表達(dá)，正常組織幾乎無(wú)探及，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的粘附，參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，在腫瘤生長(zhǎng)中起重要作用。抑制αvβ3 受體即能特異性抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給以“餓死腫瘤”，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)亦能破環(huán)并遏制已經(jīng)發(fā)生侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移的瘤塊，有望攻破癌癥。
　　 基于目前進(jìn)入臨床階段的αvβ3 受體拮抗劑均為大分子肽類(lèi)及擬肽，本課題選擇對(duì)αvβ3 受體具有較高抑制活性

2、的30個(gè)化合物作為訓(xùn)練集，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件Catalyst 程序構(gòu)建預(yù)測(cè)活性較好的整合素αvβ3 受體選擇性小分子拮抗劑藥效團(tuán)模型，根據(jù)所構(gòu)建模型，通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選、結(jié)構(gòu)改造得到以苯基哌嗪為母核結(jié)構(gòu)的一系列結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子目標(biāo)化合物，結(jié)合微波輻射合成法得到了15個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物，其中12個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的全新結(jié)構(gòu)。利用MTT法檢測(cè)化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(ECV304)與人肺癌細(xì)胞株(H1299)的抑制活性。
　　 實(shí)驗(yàn)