丹參素及其衍生物的不對稱合成方法研究.pdf

1、手性（Chirality）是自然界的本質屬性之一。幾乎所有的生物大分子都是手性的，由此構成了生物體內復雜的手性環(huán)境。當手性藥物進入人體內后，不同構型的藥物分子產生的藥理作用往往是不同的，甚至是截然相反的。因此，開發(fā)及合成藥物時，能夠獲得單一構型的藥物就顯得尤為重要。
　　丹參素是從唇形科鼠尾屬植物丹參根部水提液中分離得到的一種酚酸性的有效成分，其化學名稱為R-(+)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-羥基丙酸。研究證明，丹參素不僅在

2、治療冠心病、心絞痛方面有獨特的療效，還具有改善微循環(huán)、抗菌消炎、抗氧化等廣泛的藥理作用，因而具有廣闊的開發(fā)前景。然而，丹參中丹參素的含量較少（僅為0.5％），分離純化相當困難，僅靠天然提取物用藥成本太高。因此，用不對稱合成法獲得單一構型的天然丹參素對于研究丹參素的藥效有更大的意義。
　　另外，丹參素結構中含有酚羥基和羧基，水溶性很強，難于進入細胞膜的脂質雙分子層，口服用藥時絕對生物利用度低，同時羧基能夠和葡萄糖醛酸等結合后隨尿液排

3、出體外，故在體內的半衰期很短，極大地限制了丹參素的臨床應用。因此，對丹參素進行結構改造以獲得具有優(yōu)秀的藥代動力學特性且空間構型穩(wěn)定的前藥，將有利于丹參素更加廣泛的應用于臨床。
　　基于以上兩個目的，本課題開展了天然丹參素的不對稱合成研究，首次建立了天然(+)-丹參素的不對稱合成方法。同時以丹參素為先導化合物，不對稱合成了兩種丹參素衍生物，均獲得了較高的光學純度。
　　本文以胡椒醛為原料，經Knoevenagel縮合、水解、手

4、性催化劑(-)-DIP-Cl還原構建手性中心，得到高光學純度的R-(+)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-羥基丙酸，最后經過開環(huán)得到R-(+)-丹參素1，光學純度99％，總產率65％。
　　作者所在課題組長期進行復方丹參方在體內的代謝研究，首次報道了R-(+)-β-(3,4-二羥基苯基)-α-羥基丙酸異丙酯（簡稱：丹參素異丙酯）是復方丹參滴丸在體內的主要代謝成分，并建立了R-(+)-丹參素異丙酯2的不對稱合成路線。但是，該路線

5、選擇性脫氧一步，操作復雜，pH值難以控制，產物易外消旋化，產品質量重現(xiàn)性差，不利于大規(guī)模生產。因而，本文對該工藝路線進行了改進。建立了高區(qū)域選擇性、空間構型高度保持、操作簡便的選擇性脫氧新方法，克服了上述不足，使丹參素異丙酯的光學產率由97.8％ee提高至>99.9％ee。
　　β-(3,4-二羥基苯基)-α-羥基丙酸冰片酯3（簡稱：丹參素冰片酯）是在中醫(yī)理論指導下，依據(jù)藥物設計中的拼合原理，設計出的一種抗腦缺血疾病候選藥物結構。

6、初步規(guī)范化藥理學研究結果表明，丹參素冰片酯具有明顯的抗腦缺血作用。該化合物已獲國家發(fā)明專利ZL200610042787.3，并提交PCT國際專利申請資料（公開號為PCT/CN2007/0011550）。本文作者首次建立了丹參素冰片酯兩種非對映異構體的不對稱合成方法。以3,4-二羥基苯甲醛為原料，經酚羥基保護、Knoevenagel縮合、?；セ频?E)-丙烯酸冰片酯衍生物，通過關鍵的Sharpless不對稱雙羥化反應構建手性中心，最后