QSAR研究在神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗艾滋病藥物中的應用.pdf

1、作為目前運用最廣泛的一種藥物設計方法，定量構效關系(QSAR)已經(jīng)成功運用于化學、藥物化學以及環(huán)境科學等多個學科。QSAR方法以化合物的分子結構參數(shù)為基礎，通過建立相關的二維或三維數(shù)學模型來預測一些未知化合物的性質(zhì)。另外，QSAR模型還可以用于發(fā)現(xiàn)和確定對化合物的各種性質(zhì)起決定作用的結構因素，從而在分子水平上了解化合物的微觀結構。
　　 本論文以分子結構參數(shù)及相應的實驗數(shù)據(jù)為基礎，研究了QSAR方法在神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗艾滋病病毒藥

2、物等方面的應用。著重論述了支持向量機方法(SVM)和3D-QSAR方法建立QSAR模型，并對所建立的模型的穩(wěn)定性和預測能力進行了評價。
　　 本論文第一章介紹了QSAR的基本概念、各種建模方法以及QSAR的研究狀況。詳細介紹了QSAR的基本步驟、支持向量機方法原理和3D-QSAR算法。
　　 本論文第二章具體介紹了2D-QSAR在神經(jīng)系統(tǒng)藥物中的應用。主要包括以下兩方面的工作：
　　 (1)應用QSAR方法研究了

3、72個脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的生物活性。以CODESSA軟件計算出的分子描述符作為輸入，用啟發(fā)式方法(HM)建立了這些化合物的結構與活性關系的線性相關模型。同時，為了提高預測效果，我們又用支持向量機方法建立了非線性模型。這兩種方法相應的均方根誤差(RMSE)為0.555和0.404。這表明預測值和實驗值是非常一致的，同時非線性的SVM模型的預測能力高于線性的HM模型。這一研究提供了一種新的有效的預測脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的生物活性的方法

4、。
　　 (2)運用支持向量機方法(SVM)建立了腺苷A2A受體拮抗劑結合活性的非線性QSAR模型，并將其結果與啟發(fā)式方法(HM)進行比較。SVM和HM的均方根誤差(RMSE)分別為0.291和0.223。從結果我們可以看出，SVM模型的表現(xiàn)要優(yōu)于HM模型。同時，我們建立的QSAR模型有很好的預測能力。這一研究為有效的預測腺苷A2A受體拮抗劑結合活性提供了一種新的方法。
　　 本論文第三章具體介紹了3D-QSAR在抗艾滋

5、病病毒藥物中的應用。簡單介紹如下：
　　 (1)應用比較分子力場(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)方法建立了一系列人類免疫缺陷病毒(HIV-1)吸附抑制劑的3D-QSAR模型。兩個模型均得到了滿意的結果，CoMFA和CoMSIA的交互檢驗系數(shù)分別為0.589和0.621，相關系數(shù)分別為0.963和0.972。從以上結果可以看出，CoMSIA模型要好于CoMFA模型。同時，我們建立的模型可以用于指導設計新的高活

6、性的HIV-1吸附抑制劑。
　　 (2)采用比較分子力場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)的方法，對一系列HIV-1整合酶抑制劑的生物活性做了三維定量構效關系研究，均得到了有較好預測能力的模型。考慮了靜電場和立體場的CoMFA模型的交互驗證系數(shù)q2=0.67，非交互驗證相關系數(shù)R2=0.98。CoMSIA模型的q2=0.76，R2=0.99。從結果可以看出，CoMSIA模型的預測能力要強于CoMFA模型，