藥品不良反應監(jiān)測基本知識

1、藥品不良反應監(jiān)測基本知識學習,,瑞慈醫(yī)院藥劑科,,一、概念,藥品不良反應(Adverse Drug Reaction,簡稱ADR): 是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應。合格藥品:1.合法生產2.符合標準3.合法經營4.合適貯存正常的用法用量:說明書、藥典、教科書?！蠖x中限定為質量合格藥品，排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應，這就排除了因以上情況所引起的責任性或刑事性事件，

2、消除報告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測工作開展。,◇“輸液反應”不用上報到自治ADR中心。(藥物、溶媒；注射器具；操作等因素使藥液熱原、異種微粒含量不合格—不合格藥品)。◇熱原反應只是輸液反應的一種?！髤^(qū)別輸液反應與藥物熱 1、檢驗。 2、熱原反應一般發(fā)生快，溫度超過39℃ 藥物熱一般發(fā)生較慢，溫度低于39℃◆“輸液反應”雖不屬于不良反應，但作為基層單位可以報到單位ADR小組，作為本單位了解大輸液質量的一個重要信

3、息。,藥物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)： 藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。這其中包括使用某藥物期間出現的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等。 為了最大限度的降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測。,藥源性疾?。―rug Induced Diseases，DID）： 是指在預防、診斷、治療或調節(jié)生理功能過程中，與用藥

4、有關的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床癥狀。它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產物”。一般說來，ADR出現較快，消退也快。,群體不良反應/事件：是指在同一地區(qū)，同一時間段內，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行免疫防治，普查普治，群防群治過程中出現的多人藥品不良反應/事件(依據SFDA制定

5、的)。群體不良反應/事件影響較大，一旦發(fā)現群體不良反應，應立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應監(jiān)測中心報告。,新的藥品不良反應：是指藥品說明書中未載明的不良反應。即說明書是判斷某不良反應是否為新的藥品不良反應的唯一依據。藥品嚴重不良反應/事件：是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應： 1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的

6、 傷殘；4、對器官功能產生永久損傷；5、導致住院或住院時間延長。,藥品不良反應的發(fā)生率：十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000,◇據WHO在發(fā)展中國家的調查發(fā)現，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國：1

7、3.0%，英國：16.0%。◇我國是藥品不良反應的重災區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴重的ADR可達25~50萬件，約有20萬人死于ADR。,◇美國每年住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風和肺部疾病。,三、藥品不良反應按發(fā)病機制分類 A型不良反應：是由于藥品的藥理作用增強所致，其特點是

8、可以預測，與常規(guī)的藥理作用有關，通常與劑量相關，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、首劑效應和撤藥反應等均屬A型不良反應。 B型不良反應：是指與藥品本身藥理作用無關的異常反應，它與使用劑量無相關性，一般難以預測，發(fā)生率較低，但較為嚴重，而且時間關系明確。過敏反應、特異質反應屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等。,C型不良反應：一般在長期用藥后出現，其潛伏期較長

9、，藥品和不良反應之間沒有明確的時間關系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥與反應之間沒有明確的時間關系，潛伏期長，難以用試驗重復，其發(fā)生機理不清，有待于進一步研究和探討。,四、藥物不良反應產生的原因,(一) 藥物方面：1.正常的藥理效應。2.雜質。如青霉噻唑酸。目前的藥品標準對于某些有害物質只是限度檢查,且項目有限。3.制劑質量。同一藥品即使在質量檢驗合格，由于不同生產企業(yè)的制劑工藝、技術條件的差別，帶來質量的差異，可能成為導致不良反應發(fā)

10、生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防 腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應的因素。,(二) 機體方面：種族：動物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。 性別：部分藥物反應存在性別差異。 藥物皮炎：男?女(3?2) 保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏： 男?女(1?3) 年齡：小兒及老年人對中樞抑制藥、影響水鹽

11、 代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分 布、代謝和排泄,個體差異：藥效學差異(催眠藥興奮，咖啡因 抑制) 藥動學差異(藥物代謝) 過敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂?、分

12、 布、代謝及排泄。 肝臟損害： 影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄,(三) 用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。 合用5種藥物 4.2% 6 ~10種 7.4% 11~15種

13、 24.2% 16~20種 40.0% 21種以上 45.0%,五、上市前臨床試驗的局限性,1、觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、觀察時間短3、病種單一4、受試對象的局限：多為18～50歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物?！笠恍┌l(fā)生率低于1%的不良反應、需要較長時間應

14、用才發(fā)現或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現。,由于上述原因，即使經過嚴格審批的藥品，在質量檢驗合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現不良反應，甚至是嚴重的不良反應。這樣的不良反應不能認為是藥品審批不嚴、質量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要開展藥物上市后對其安全性和有效性再評價。,六、藥品不良反應的危害,年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現 受害人數1

15、890 歐美亞 甘汞 通便、驅蟲、 汞中毒 死亡兒童～1950 制牙粉 >585人1900 歐美 蛋白銀

16、消毒、抗炎 銀質沉著癥～1949 >100人1930 各國 醋酸鉈 頭癬

17、 鉈中毒 半數用藥者～1960 死亡(>1萬人)1922 各國 氨基比林 退熱、止痛 粒細胞缺乏

18、死亡>2082人～1970 1940 各國 硫代硫酸 風濕病、哮喘 肝、腎、骨髓 約1/3用藥者～ 金鈉 損害1935 歐美 二硝基酚 減肥

19、 白內障 近萬人失明～1970 死亡9人1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝腎損害

20、 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡1953 歐美加 非那西丁 止痛退熱 腎損害、溶血 腎病>2000人

21、 死亡500人,,,,,,,,,,,,年代 地區(qū) 藥物 用途 毒性表現 受害人數1954 法 二磺二 疥、粉刺 神經毒性、

22、 中毒270人 乙基錫 腦炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂癥 白內障、陽痿、 >1000人，

23、 脫發(fā) 占1％1956 歐南美 反應停 妊娠反應 海豹樣畸胎 >1萬人～1961 日本

24、 死亡5000人1967 歐 氨苯 減肥 肺動脈高壓 70％用藥者 唑啉1960 英美澳 異丙腎 止喘

25、 心率失常、 死亡3500人 氣霧劑 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 腸炎 脊髓病變、 中毒>

26、7856人～1972 失明 死亡5％1933 美 乙烯雌酚 保胎 陰道腺癌(女) >300人～1972

27、 1968 美 心得寧 抗心率失常 眼、粘膜損害 >2257人～1979共計 16種

28、 死亡2.2萬人1890～1980 傷殘1.1萬人,,,,,,,,,,,,被反應停奪去胳膊的孩子們,在“反應停事件”發(fā)生之后，各國政府開始對藥品安全性高度重視，現代意義上的ADR監(jiān)測報告制度在各國相繼建立。 “反應停事件”可以被視為藥品不良反應監(jiān)測

29、史上的分水嶺，由此藥品不良反應監(jiān)測跨出了其歷史性的一步。,案例,藥源性耳聾,我國有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關,抗生素是致耳聾的主要藥物,案例,苯甲醇—臀肌攣縮,2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術費每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元,案例 馬兜鈴酸事

30、件 1993年比利時學者首先發(fā)現2例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥----苗條丸后出現慢性腎功能衰竭。其主要表現為進行性腎損害，病理組織學證實為腎間質纖維化。 1997年英國報道2例因治療濕疹服用含關木通的中草藥制劑引起腎功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制劑的中草藥產品而導致慢性腎損害，其中部分患者已接受腎移植。,七、藥品不良反應監(jiān)測的目的和意義1、防止嚴重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2

31、、彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再 評價提供服務。3、促進臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據。5、促進新藥的研制開發(fā)。,八、藥物不良反應監(jiān)測的方法1.自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐過程中發(fā)現的可疑ADR報告給生產、經營企業(yè)、ADR監(jiān)測機構、藥品監(jiān)督管理部門。 自發(fā)呈報的優(yōu)點：自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，監(jiān)測范圍廣，參與人員多，最經濟，可以發(fā)現潛在的藥

32、品不良反應問題的信號。 自發(fā)呈報的缺點：自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報，不能計算ADR的發(fā)生率。,,八、藥物不良反應監(jiān)測的方法2.處方事件監(jiān)測PEM PEM的操作過程：選定一個研究藥物→在一定范圍內搜集出開過此藥的處方→貯存處方資料并向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調查表（征詢暴露于該藥后病人的結果）→回收調查表進行資料分析 PEM的優(yōu)點：對醫(yī)生處方習慣、處方藥物無任何影響，對所發(fā)生的藥物不良反應高度敏感。 PEM的缺點：

33、治療分配未進行系統(tǒng)性隨機，PEM研究的可信性取決于醫(yī)生調查表的回收率。,八、藥物不良反應監(jiān)測的方法,3.醫(yī)院集中監(jiān)測（Hospital intensive monitoring) 醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數月或數年）、一定的范圍內對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。4.藥物流行病學研究 常用方法包括病例對照研究、隊列研究等。運用藥物流行病學可以判斷出藥品和ADR之間的關聯強度，

34、計算出ADR的發(fā)生率。缺點是費用高，需要大型的數據庫支持。5.強制性報告系統(tǒng),我國主要采用的方法：強制性報告系統(tǒng)適合我國國情，起步晚、進步快、起點高,我國藥品不良反應監(jiān)測法律法規(guī),《中華人民共和國藥品管理法》,第七十一條　國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產企業(yè)、藥品經營企業(yè)和醫(yī)療機構必須經?？疾毂締挝凰a、經營、使用的藥品質量、療效和反應。發(fā)現可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理

35、部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生行政部門制定。,其它法規(guī)關于藥品ADR的相關規(guī)定,藥品生產質量管理規(guī)范——80、81條藥品經營質量管理規(guī)范——80條醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范——65條,藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法,中華人民共和國衛(wèi)生部國家食品藥品監(jiān)督管理局 2004年3月4日發(fā)布,第一條：為加強上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應報告和監(jiān)測的管

36、理，保障公眾用藥安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》制定本辦法。第二條：國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產企業(yè)、藥品經營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構應按規(guī)定報告所發(fā)現的藥品不良反應。,第十三條：藥品生產、經營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構必須指定專（兼）職人員負責本單位生產、經營、使用藥品的不良反應報告和監(jiān)測工作，發(fā)現可能與用藥有關的不良反應應詳細記錄、調查、分析、評價、處理，并填寫《藥品不良反應/事件報告表》，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市