帕金森病中西醫(yī)內(nèi)科

1、帕金森病(Parkinson disease, PD),東直門醫(yī)院老年病科楊承芝,一、概念,帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高和姿勢平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病綜合征，如腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。,帕金森病綜合征分類（1）,原發(fā)性帕金森病(Primary

2、)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）,帕金森病綜合征分類（2）,帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plus syndrome)進行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP)多系統(tǒng)萎縮（Mul

3、tiple system atrophy，MSA）紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration，SND）Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasal degeneration,CBD）彌散型路易小體?。―iffuse Lewy body disease,LBD）,帕金森病定義,帕金森病：

4、是以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病。病理特征是黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成。指原發(fā)性帕金森病。原因不明。,二、 帕金森病的研究歷史 四個重要里程碑：1. 1817年 英國James Parkinson 對該病的描述；2. 20世紀(jì)60年代病理、生化的發(fā)現(xiàn)與治療進展：1960年Zhringer和Hornykiewicy發(fā)現(xiàn)PD中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性和紋狀體DA減少，認(rèn)為

5、是產(chǎn)生PD運動癥狀的主要因素。隨后，導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療PD的新紀(jì)元。3. 1983年Langston等發(fā)現(xiàn)MPTP可引起PD癥狀。4. 20世紀(jì)90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與PD有關(guān)的基因突變。如α-Synuclein、Parkin,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Para

6、lysis Agitans.),,,Monograph by James Parkinson1817,James Parkinson,三、流行病學(xué),1. 發(fā)病率：全世界： 5~24/105 （美國: 20.5/105 ；日本10.2/105 ） 2. 患病率：全世界：57-371/105 未診斷率：35%-42% 北京、上海和西安調(diào)查：65歲2 .1%，約40~70%未診斷隨年齡增長而

7、增高：50歲為1%，60歲以上為2%。3. 發(fā)病年齡平均 62.4 歲30歲前少見; 40歲前 4-10%,四、病因與發(fā)病機制,不清：遺傳因素環(huán)境因素年齡老化氧化應(yīng)激免疫學(xué)異常興奮性毒性及鈣的細胞毒作用線粒體損傷細胞凋亡個體易感性（遺傳因素）是基礎(chǔ)；環(huán)境因素是誘因；年齡老化是促發(fā)因素；氧化應(yīng)激、興奮性毒性、免疫學(xué)異常是其過程；線粒體功能異常是其最終途徑，而黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、死亡是其結(jié)果。,PD發(fā)生的相關(guān)因

8、素（一）,危險因素：年齡老化、PD陽性家族史、腦外傷、精神刺激或壓力、環(huán)境毒素暴露、感染因子保護因素：食用維生素E、多種維生素、魚肝油、吸煙,PD發(fā)生的相關(guān)因素（二）,吸煙與PD負相關(guān)的可能解釋：（1）煙草中的成分如尼古丁可能誘導(dǎo)人體的解毒酶系統(tǒng)，從而增強吸煙者對所接觸毒素的代謝和對環(huán)境毒素損傷的抵抗能力；（2）PD病人可能具有某種性格特征而使病人不喜歡抽煙；（3）由于某種遺傳缺陷而使病人既不喜歡抽煙，同時對某些環(huán)境毒素的暴露

9、更加易感（如解毒酶的遺傳多態(tài)性）；（4）吸煙對PD有直接的保護作用,五、帕金森病的病理生化改變,病理： 1. 黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失 （ 50 ~ 70％ ）以及膠質(zhì)細胞增生。 2. 路易（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體 ，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白 。生化： 紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 80~ 99％ ）。該 生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比。,六、帕金森病的臨床特點,靜止性

10、震顫運動遲緩肌張力增高姿勢平衡障礙,1. 帕金森震顫,多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。靜止性震顫，4～6次/秒。多為不對稱性。情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。部位：從一側(cè)上肢遠端開始，逐漸擴展到同測上肢及對側(cè)上下肢，也可累及下頜、口唇、舌或頭部。,2. 運動遲緩,指病人有（1）運動起動困難和（2）動作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。早期以肢體遠端受累對左旋多巴治療反應(yīng)好,運動遲緩的具體表現(xiàn),一般性表現(xiàn)：

11、動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復(fù)動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住,特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手?jǐn)[動減少,3. 肌強直,初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。對側(cè)肢體的自主運動可誘導(dǎo)出肌張力的增高。“鉛管樣強直”、“齒輪樣強直”。 折刀樣強直？,4. 姿勢平衡障礙,屈曲姿態(tài)慌張步態(tài)重心不穩(wěn)，晚期坐立困難，甚至不能自理。,5.

12、 其他,植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。,七、診斷,1. 病史：起病緩慢，亞臨床期4-6年，無腦炎、一氧化碳中毒、錳接觸史以及服用酚噻嗪類藥物史，2. 臨床癥狀：震顫、運動障礙，強直3. 體征：前屈姿勢，慌張步態(tài)，寫字過小癥，面具臉4. 對抗PD藥物的治療反應(yīng)：左旋多巴治療效果好,國內(nèi)外有

13、關(guān)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. 1984年全國錐體外系疾病討論會提出 原發(fā)性帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1 ）至少要具備四個典型癥狀和體征（靜止性震顫、少動、僵直和位置性反射障礙）中的二個； （2） 是否存在不支持診斷原發(fā)性帕金森病的不典型癥 狀和體征，如錐體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦癥狀、意向性震顫、凝視麻痹、嚴(yán)重的植物神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀； （3） 腦脊液

14、中高香草酸減少，對確診早期帕金森病和對特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征與帕金森病的鑒別是有幫助的。,2. 1991年Calne 帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）可能是帕金森?。河姓痤?靜止性或姿勢性)、強直、運動徐緩三項中的任何一項者（2）初診為帕金森?。涸陟o止性震顫、強直、運動徐緩、姿勢反射障礙四項主要癥狀中，具有兩項；在不對稱性震顫、強直、運動徐緩中有一項表現(xiàn)明顯者 （3）確診為帕金森病：在靜止性震顫、強直、運動徐緩、姿勢反射

15、障礙四項中具有三項，其中有兩項表現(xiàn)明顯者；在前三項中有一項不對稱者,3. 帕金森病疾病臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評分 I 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ： 雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人 幫助下仍可進行 一定活動V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,輔助檢查：,1.生化檢測：腦脊液HVA2.神經(jīng)功

16、能影像技術(shù)（SPECT、PET ）： 早期DAT 、早期D2受體 后期D2受體 3.磁共振波譜（MRS）：測定體內(nèi)代謝物的唯一的一種無創(chuàng)技術(shù)?；坠?jié)NAA/Cr和NAA/Cho ，是神經(jīng)元缺失和功能障礙的標(biāo)志。尚處于研究階段。,,,,,,八、帕金森病的鑒別診斷,1. 原發(fā)性震顫,2.繼發(fā)性帕金森綜合征 有明確病因：如血管性帕金森綜合征：①  帕金森病癥狀發(fā)生前多有高血壓、中風(fēng)發(fā)

17、作史，或伴有假性球麻痹、輕偏癱、錐體束征等體征；②  急性或亞急性起病，階梯性進展；③  肌強直明顯、震顫較輕；④  顱腦CT或MRI可見基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙梗塞灶；⑤  左旋多巴治療效果不明顯。,藥物性帕金森綜合征 ①  有長期服用抗精神病、抗抑郁藥物（氯丙嗪、氟哌啶等突觸后多巴胺能受體阻劑）、降血壓藥物（利血平等可阻抑多巴胺的貯存）、

18、鈣離子拮抗劑（腦益嗪、氟桂嗪等）病史； ②    臨床表現(xiàn)肌強直重于靜止性震顫； ③ 大部病人停藥后逐漸恢復(fù)，左旋多巴治療無效。,腦炎后帕金森綜合征 臨床上少見，其特點是： ① 可發(fā)生于任何年齡，40 歲以上多見； ② 有發(fā)熱、昏睡、眼肌麻痹史； ③  起病和進展快，但到一定階段多停止進展

19、； ④  左旋多巴治療無效。,3. 帕金森病疊加綜合征 進行性核上性麻痹 （PSP） （1）病因不明,可能與tau基因異常有關(guān)，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；也可能因一些神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，促使神經(jīng)元壞死、凋亡； （2）多發(fā)于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝視麻痹特別是向下凝視受限最早出現(xiàn)，被動運動頭部時反應(yīng)性眼球運動存在） 是

20、特征性臨床表現(xiàn)之一； （4）頸肌過伸（運動不能和肌強直主要在軀干肌）是另一個特征性臨床表現(xiàn)； （5）反復(fù)跌倒特別是向后跌倒是重要體征； （6）大多數(shù)病人有精神障礙、皮質(zhì)下癡呆；可有錐體束征。,PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病人40歲以上緩慢發(fā)病，進行加重，無家族史， 神經(jīng)影像檢查無相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常；（2）主要診斷依據(jù)是核上性眼肌麻痹、反復(fù)跌倒，（3）參考的癥狀和體征有9個：運動減少、表情少無瞬目、肌強直

21、以軀干為主、頸后仰、坐椅子過度向后靠、步距寬步態(tài)拖曳、假性球麻痹、錐體束征陽性和癡呆或人格改變。具備① 核上性眼肌麻痹 +反復(fù)跌倒+參考癥狀中的2項 ② 核上性眼肌麻痹 + 參考癥狀中的3項 ③ 反復(fù)跌倒 + 參考癥狀中的5項者即可診斷。,九、PD治療,改善病人運動協(xié)調(diào)功能----康復(fù)增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-----對癥治療阻斷神經(jīng)細胞的變性和死亡----治愈,1. 治療原則,2. PD治療方法,藥物治療 抗膽堿

22、能藥物 促多巴胺釋放藥物 左旋多巴類制劑 多巴胺受體激動劑 B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I） 腦保護劑,外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）干細胞治療基因治療,2.1 多巴胺受體激動劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。 機制：直接作用突觸后多巴胺受體

23、。 使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動劑,,嗅隱停,協(xié)良行,泰舒達,藥 物,,,劑 量,作 用 受 體,7.5-20mg/d,D2 + ， D1ˉ,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,2.2 單胺氧化酶B抑制劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療

24、中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)，2.5-5mg, 兩次／日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失眠多見，故不宜晚上用。,2.3 左旋多巴制劑,左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。 作用：對各期病人均有效。但一般主張在病人出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。

25、 機制：補沖外源性多巴胺前體,左旋多巴制劑治療原則,治療原則： 以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以達到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時服用,,左旋多巴劑型：復(fù)方多巴標(biāo)準(zhǔn)片（普通片）： 美多巴：左旋多巴與芐絲肼按4：1組成，250mg,125mg 心寧美：左旋多巴與卡比多巴按10：1組成，

26、250mg, 125mg復(fù)方多巴控釋劑 息寧控釋片：左旋多巴200mg+卡比多巴50mg 美多巴-HBS：左旋多巴100mg+芐絲肼25mg+賦形劑 彌散型美多巴：左旋多巴與芐絲肼按4：1組成 L-Dopa乙酯：皮下注射或肌肉注射， 150~400mg/日,2.4 兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過

27、血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；200 mg，每日5次；答是美（tasmar） 100 ~ 200 mg，每日3次副作用：肝臟損害,2.5 其它對癥治療：抗膽堿能藥物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只對以震顫為主的早期病人有效 機制：乙酰膽堿抑制

28、劑 藥物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對６５歲 以上和有認(rèn)知障礙者不用。,2.5 其它對癥治療：金鋼烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機制：促進神經(jīng)末梢釋放DA，減少DA再攝取。 藥物：金鋼烷胺 (50-100mg, bid or tid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時

29、不用。忌急撤藥。,2.6 外科治療,毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）適應(yīng)癥： 藥物治療失效；不能耐受或出現(xiàn)異動癥者； 對癥狀較輕，以震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效好，術(shù)后仍需藥物治療,復(fù)方多巴臨床應(yīng)用中的問題,(1)什么時候開始服用復(fù)方多巴？ 大多數(shù)PD病人對左旋多巴治療療效顯著，尤其在治療3~5年之內(nèi)，但長期服藥療效減退。75%病人在用藥5年后出現(xiàn)癥狀波動、運動障礙以及精神癥狀。

30、 兩種觀點：一種認(rèn)為早期使用左旋多巴以早期改善病人癥狀，提高生活質(zhì)量；一種認(rèn)為盡量推遲使用左旋多巴，以免短期內(nèi)出現(xiàn)難以處理的并發(fā)癥。 處理：慎重考慮左旋多巴的利弊，一般根據(jù)病人年齡、工作性質(zhì)、疾病類型等具體情況決定治療方案。,(2)復(fù)方多巴療效與飲食關(guān)系,高蛋白飲食可影響左旋多巴的療效。影響左旋多巴在小腸的吸收；高濃度氨基酸阻礙左旋多巴通過血腦屏障。一般主張餐前1小時，或餐后2小時服藥。禁服維生素B6。,（3）長期服用左旋

31、多巴出現(xiàn)的合并癥,癥狀波動： ①劑末現(xiàn)象或療效減退； ② “開-關(guān)”現(xiàn)象； ③凍結(jié)。運動障礙（異動癥）：劑峰多動；雙相多動；肌張力障礙。,L-dopa 的合并癥,,,藥效,并發(fā)癥,病程,5 年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,左旋多巴療效減退的階段性,Stage I: 感覺不到每次劑量之間的差別Stage II: 感覺中午藥效減退Stage III: 睡眠

32、后癥狀改善效果消失，早晨動作不能及足肌張力不全Stage IV: 開始較常出現(xiàn)劑未現(xiàn)象，“開”時間逐漸縮短Stage V: 頻繁出現(xiàn)劑未現(xiàn)象、突然出現(xiàn)的開-關(guān)現(xiàn)象,劑未現(xiàn)象,長期使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)的有規(guī)律的、可預(yù)測的藥物療效減退即每個劑量藥物作用的時間縮短并小于4小時，而且藥物的療效也逐漸減退。以運動波動為最常見調(diào)整方法:改換緩釋片（息寧）, or 增加美多芭次數(shù)減少美多芭, 增加恩托卡朋或激動劑,“開-關(guān)”現(xiàn)象,是迅

33、速發(fā)生的異動癥與運動不能雙相交替的現(xiàn)象，在“關(guān)”期常伴明顯的無動癥，而“開”期又出現(xiàn)明顯的異動現(xiàn)象。多見于病情較為嚴(yán)重的患者與病人服藥時間、藥物血漿濃度無關(guān)無法預(yù)測關(guān)期的發(fā)生時間處理：避免使用控釋劑 換用DA受體激動劑 或加用COMT-I,癥狀波動—原因,外周原因:胃排空速度減慢 飲食中蛋白太多 血中半衰期縮短 中樞原因:對多巴胺受體脈沖式刺激多巴胺貯存能力下

34、降多巴胺受體的變化,癥狀波動的處理原則,異動癥的原因,劑峰多動：用藥過量或DA受體超敏雙相多動：機制不清,異動癥的處理原則,早期患者何時開始癥狀治療？,PD治療目的,改善病人的運動和非運動癥狀提高病人的日常生活能力減少藥物治療后的并發(fā)癥治愈疾病,決定早期病人治療時應(yīng)考慮的因素,疾病的嚴(yán)重程度功能受損的程度日常生活受影響的程度病人的年齡合并癥藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險長期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險,初始治療選擇: 老齡病人的考慮

35、,治療時間可能相對較短出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險較小出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險較高Levodopa: 耐受好、效果好慎重使用合并用藥避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥,初始治療選擇: 年輕病人的考慮,治療的時間可能較長出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險大病人往往有較大的家庭和社會責(zé)任單用多巴胺受體激動劑工作需要可選用Levodopa，但劑量要小使用可能有神經(jīng)保護作用的藥物,十、中醫(yī)藥研究,中醫(yī)病名：顫證《儒門事親》：“病大發(fā)，則手足震掉，不能持物，食則

36、令人代哺口，口張聯(lián)唇，舌糜爛，抖擻之狀如線引傀儡。”《赤水玄珠》：首次命名為“顫振”：“顫振者，人病手足搖動，如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風(fēng)之象也” 。“此病壯年鮮有，中年以后，乃有之，老年尤多。夫年老陰血不足，少水不能制盛火，極為難治。”,常見病機：氣血兩虛，肝腎不足，痰熱風(fēng)動，氣滯血瘀，痰濕阻絡(luò)病機特點：本虛標(biāo)實，諸虛并存，互相兼雜治則：補虛，輔以熄風(fēng)、清熱、化痰、逐瘀、行氣、利濕、開竅、醒腦等常用方劑：八珍湯、大