藥監(jiān)新政與仿制藥發(fā)展策略

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國際化,吳傳斌 教授中山大學藥學院2010.7.26,藥監(jiān)新政與仿制藥發(fā)展策略,國務院 關于改革藥品醫(yī)療器械 審評審批制度的意見 國發(fā)〔2015〕44號 2015年08月18日 發(fā)布,藥監(jiān)新政 之 五個目標,仿制藥積壓源頭：“產(chǎn)能特大” 中小微藥企、 研發(fā)型藥企、科研院所、

2、 進口藥品 2013年新申報的ANDA申請共2427個已有批準文號20個以上的藥品有1039個申請，占2013年ANDA申報量的42.8%（2012年為60.7%）；已有批準文號10個以內(nèi)的ANDA申請932個，占2013年ANDA申報量的38.4%（2012年為20.6%）。 埃索美拉唑、阿托伐他汀鈣、氯吡格雷、恩

3、替卡韋、法舒地爾、頭孢地尼、氨溴索和莫西沙星等超100家：阿齊沙坦、羅氟司特、布洛芬(注射劑)、魯拉西酮等23個品種超50家 89X(20-49) 5/16.8萬,消化措施: “九不批準五加快”,增員增效、建立地方審批分中心下放權限、購買服務、簡化臨床機構(gòu) 資格認定新GMP認證同品種集中審評臨床資料核查限制多次補充資料限制仿制藥重復申報“生物等效

4、性實驗” 備案制,清理批準文號：國內(nèi)批準文號16.7萬個，化藥：63%；中藥36%，生物藥1%；進口批準文號4200個，化藥87%，中藥2%，生物藥449個。對批準文號在有效期內(nèi)未上市，不能執(zhí)行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應責任的，不予再注冊，文號到期后予以注銷。2015－2018期間，完成2007年10月1日前批準的化藥仿制藥口服固體制劑，涉及品種300個，17897個批準文號，企業(yè)1883家。2015年7月16日CFDA已公

5、布注銷注射用氯唑西林鈉等76個品種，其中34個是文號有效期屆滿未再注冊。不良反應及療效不明確的中藥，特別是中藥注射劑的再臨床評價也將面臨注銷風險；通過一致性評價的品種超過3家，不再考慮未通過品種的招標、醫(yī)保；,重大疾病：惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、精神性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結(jié)核、重大病毒感染性疾病以及其他常見病和多發(fā)病（呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病等）等10類（種）?；瘜W藥：重點針對神經(jīng)精神系統(tǒng)

6、疾病、代謝系統(tǒng)疾病、腫瘤靶向及免治療、肺動脈高壓及慢性阻塞性肺病等新機制和新靶點藥物品種研究。中藥：重點支持開展臨床優(yōu)勢突出的創(chuàng)新中藥。生物藥::新結(jié)構(gòu)抗體、雙特異抗體、抗體偶聯(lián)藥物，全新結(jié)構(gòu)蛋白及多肽藥物，生物類似藥；具備新技術、新工藝制備新型疫苗，聯(lián)合疫苗及治療疫苗等。,,臨床急需的仿制藥、首仿藥、國內(nèi)外同步注冊的仿制藥、兒科專用藥優(yōu)先審評,1. 帕拉米韋氯化鈉注射液，重度甲型或乙型流感病毒感染治療藥物；（創(chuàng)新）2、環(huán)絲氨酸

7、膠囊，是合成的廣譜抗菌藥品，對耐藥結(jié)核有效并不易產(chǎn)生耐藥；3、嗎啉硝唑氯化鈉注射液，抗厭氧菌藥品；（創(chuàng)新）4、甲磺酸伊馬替尼片和膠囊，是目前國際公認治療慢性髓性白血病的一線治療藥物 達沙替尼片；阿瑞匹坦膠囊；依維莫司片；5、帕立骨化醇注射液；苯甲酸阿格列汀片；利格列汀片；6、達比加群酯膠囊，曲前列尼爾注射液；7、醋酸加尼瑞克注射液，用于預防過早出現(xiàn)促黃體激素（LH）峰；8、康柏西普眼用注射液，用于黃斑性眼??；

8、（創(chuàng)新）9、榆梔止血顆粒、緩痛止瀉軟膠囊（中藥）,藥監(jiān)新政之十二項措施,創(chuàng)新藥, Original, NCE（New Chemical Entity）或NME (New Molecular Entity) ，指具有全新的物質(zhì)基礎，臨床上安全有效的藥品。改良型新藥：指在結(jié)構(gòu)已知、已上市活性成分的物質(zhì)基礎上，對結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應證、聯(lián)合用藥、等進行優(yōu)化（包括晶型、鹽型、絡合物、光學異構(gòu)體、新復方、新用法用量等），

9、具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。仿制藥（Generic，Copy）與NCE具有相同成分、種類、含量、效果、用法、用量的藥品,藥品研究、開發(fā)、標準提高 和 仿制藥質(zhì)量一致性評價,藥品研究、開發(fā)、標準提高及仿制藥質(zhì)量一致性評價,(一)全面提高國家藥品標準全面提高仿制藥質(zhì)量。對2007年修訂的《藥品注冊管理 辦法》實施前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行 質(zhì)量一致性評價其中

10、納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2018年前完成， 未通過質(zhì)量一致性評價的，不予再注冊，注銷藥品批準證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿 制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據(jù)。,提高藥品標準，完成6500個藥品標準提高工作。其中：化學藥2500個中成藥2800個生物制品200個中藥材350個中藥飲片650個提高139個直接接觸藥品的包裝材料標準，制定1

11、00個常用直接接觸藥品的包裝材料標準。提高132個藥用輔料標準，制訂200個藥用輔料標準。,（二）強化藥品全過程質(zhì)量監(jiān)管嚴格藥品研制監(jiān)管。完善藥品研制規(guī)范，制修訂藥品研制技術指導原則和數(shù)據(jù)管理標準，促進數(shù)據(jù)國際互認。嚴格藥品生產(chǎn)管理。加強藥品生產(chǎn)監(jiān)管制度建設，趙立推進生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證工作，建立健全藥品生產(chǎn)風險監(jiān)管體系。嚴格藥品流通監(jiān)管。完善藥品經(jīng)營許可制度、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范認證體系。嚴格藥品使用監(jiān)管。完善藥品使用環(huán)節(jié)的

12、質(zhì)量管理制度，加強醫(yī)療機構(gòu)和零售藥店藥品質(zhì)量管理，發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的用藥指導作用，規(guī)范醫(yī)生處方行為，切實減少不合理用藥,（三）上市藥品再評價——仿制藥質(zhì)量一致性評價 將對制藥業(yè)優(yōu)勝劣汰起積極作用美國：藥品再評價: 1971年啟動生物等效性評價，歷時10多年，淘汰6000種日本：《日本藥品品質(zhì)再評價工程》: 1997年起評價了由657中API制備的5000多種產(chǎn)品;（主要采用溶出曲線對比的方法；大幅提高產(chǎn)品的質(zhì)量）

13、中國：2013－： 2007以前批準的仿制藥， 分期分批：從國家基本藥物做起； 從固體口服制劑做起， （主要采用溶出曲線對比的方法）困難：涉及藥品多：基本藥物：570個化學品種，3.3萬個文號； 涉及企業(yè)多 藥企和地方政府無動力 中央政府力量不足,CFDA制定仿制藥質(zhì)量一致性評價的年度目錄中檢院與省藥檢所制定仿制藥質(zhì)量一致性評價相關技術指導原則

14、藥品生產(chǎn)企業(yè)參照有關技術指導原則開展研究，評價其生產(chǎn)的藥品與被仿制藥的一致性經(jīng)評價研究，認為其仿制藥與被仿制藥一致的，提交相關資料，經(jīng)省藥監(jiān)局審核后，報國家藥監(jiān)局審評對需通過變更生產(chǎn)工藝、變更原輔料來源等措施方能達到一致性要求的，應先按照《藥品注冊管理辦法》的要求申報補充申請并獲批準后，再提交一致性評價資料對不能按時完成一致性評價的，不予再注冊，注銷藥品批準文號,仿制藥質(zhì)量一致性評價的方案,對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行全

15、面綜合分析、研究原輔料和包材的來源及供應商的評估、審計原輔料和包材的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標準的制定依據(jù)制劑成品的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標準的制定依據(jù)對原輔料及制劑放行所用到的檢測方法的可行性及可靠性評估雜質(zhì)概況分析評估和限度的設置依據(jù)以及與原研藥雜質(zhì)譜對比研究溶出度曲線與原研藥對比研究評估或生物等效性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括其質(zhì)量標準及其檢測方法的可行性評估藥品生產(chǎn)規(guī)范化系統(tǒng)包括檢測實驗室的GMP執(zhí)行狀況生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品批

16、間的一致性評估等,仿制藥質(zhì)量一致性評價的技術要求,《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》《化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則》《化學藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術指導原則》《化學藥物制劑處方工藝研究技術指導原則》《口服固體制劑溶出度實驗技術指導原則》《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》《已上市化

17、學藥品變更研究的技術指導原則》,仿制藥質(zhì)量一致性評價的相關技術文件,仿制藥質(zhì)量一致性評價的目前進展2013年度公布了75個產(chǎn)品及方法研究承擔單位，現(xiàn)已發(fā)布征求意見稿5個，12個處于研討會階段，58個進度未明。再注冊壓力將推動企業(yè)自行起草方法和標準，基礎是FDA口服固體制劑溶出度方法數(shù)據(jù)庫中的1138個產(chǎn)品數(shù)據(jù)和日本811個產(chǎn)品的再評價數(shù)據(jù)。 問題癥結(jié)：企業(yè)技術力量與能力；多家同品種誰是“一把手”；國家審核的能效；

18、國家政策大環(huán)境：地方保護、優(yōu)質(zhì)優(yōu)價無法實現(xiàn)讓市場選擇，高品質(zhì)產(chǎn)品難以得到市場回報。,對仿制藥質(zhì)量再評價的討論（個人觀點）,確定2007年前批準藥物進行再評價的技術基礎 多條溶出曲線一致論 pH個體差異論 生物等效性試驗不等價臨床效果論,對仿制藥質(zhì)量一致性評價的建議 歷年來監(jiān)測的不良反應頻發(fā)的品種 已有研究證明生物不等效或臨床不等效品種 特定疾病的藥物品種 自由選擇溶出度試驗

19、、生物等效性試驗及臨床評價 各級落實優(yōu)質(zhì)優(yōu)價的政策 在仿制藥與品牌藥的博弈中支持仿制藥 提升民族自信心最為重要,FDA對仿制藥評價的啟示,FDA旗幟鮮明支持仿制藥及現(xiàn)行審評辦法,仿制藥審批辦公室的主任Gary J. Buehler博士：“我們未見任何一項科學研究表明仿制藥與品牌藥有所不同，我們相信FDA所批準的仿制藥對每個人都有效?！泵绹t(yī)學會（AMA）也持同樣觀點。仿制藥的配方工藝不會與品牌藥100%吻合，

20、其品質(zhì)并非總是與品牌藥完全一樣。在審批仿制藥時，只要求生物利用度和生物等效性在20%以內(nèi)的上下偏差。在藥物吸收、生物利用度等方面難免會有差異。但在多數(shù)情況下，仿制藥與品牌藥的品質(zhì)差異可以忽略不計。,FDA 對可替代性(swithchability) 或可互換性( interchangeablity)的闡述: “交換或替代使用(仿制藥)產(chǎn)品與參照產(chǎn)品的風險并不比維持患者使用參照產(chǎn)品的風險大” 。參照產(chǎn)品存在有劑量間或批間變異。一個可

21、替代的仿制藥應該落入?yún)⒄债a(chǎn)品的變化限度內(nèi)，這些仿制藥的范圍可以從基本上與速釋的BCS 1 類產(chǎn)品的零變異到一些復雜產(chǎn)品的顯著變異，包括一些緩控釋藥品。雖然很多努力一直專注于仿制藥和參照品之間潛在的生物利用度差異，或在理論上認為仿制藥之間有更寬的差異。但美國FDA對仿制藥生物等效性的標準迄今是，“為真” 意味著用雙向單側(cè)t檢驗衡量，仿制藥品的Cmax和AUC 必須位于90%置信度的80% ～ 125%之間(對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)) 。,批評者認為

22、：由于這一標準允許仿制藥與參照藥存在20%的差異，可能造成兩個仿制藥間的差異高達40%。所以美國臨床藥理協(xié)會（ACPS-CP）建議將生物等效性平均數(shù)比率限制在90% ～ 111% 之間。FDA 向ACPS-CP 提供的報告指出，源于來自于1996－2007 年間批準的2069 項固體口服制劑ANDA 申請的生物等效性研究數(shù)據(jù)表明，絕大多數(shù)的仿制藥落入提議的幾何均值比為90%～111% 的范圍。盡管Cmax變化略多于AUCt，但只有6%

23、 的研究落在這些極限之外。ACPS-CP 投票以12 票對2 票反對針對Cmax和AUC 幾何平均比率采用90% ～ 111%的極限。ACPS-CP委員會認為，這主要是一個公眾認知問題，沒有理由采用進一步的限制，增加公眾教育工作比額外和可能并非必要的監(jiān)管好。,最容易出現(xiàn)替代問題的仿制藥通常是患者可以感知反饋和具有復雜藥物釋放特性的藥品。例如鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、安眠藥和抗驚厥藥等。 最可能引起替代問題的劑型是那

24、些顯著影響藥物釋放方式的劑型，或是非活性成分影響藥物作用的劑型。 特別是像心律失常和精神疾病這類治療窗特別窄的疾病，藥物療效上的微小差異可能會引起非常嚴重的后果。在臨床引起警惕的有抗抑郁藥WellbutrinXL 300（安非他酮緩釋片）、治療心臟疾病的Toprol XL（琥珀酸美托洛爾緩釋片）和抗癲癇藥Keppra（左乙拉西坦）的仿制藥。也包括比如抗凝藥預防房顫卒中的治療，若血藥濃度太低，則患者會有中風風險，

25、但如果血藥濃度太高，則導致出血，所以不允許仿制藥在質(zhì)量上與品牌藥存在差異。 這些品牌藥品中可能具有特殊的藥物釋放特征和專利，仿制藥品試圖規(guī)避專利配方但仍然符合Cmax和AUC 生物等效性置信區(qū)間，然而血藥濃度特征經(jīng)常發(fā)生改變。,,規(guī)避專利的仿制藥舉例: ① Bupropion XL (安非他酮緩釋片) : 參照藥有遲釋包衣，藥物釋放有時滯，一些仿制藥品則不設時滯。② Ambien CR (安必恩控釋片) :

26、 參照藥由50% 速釋部分和50% 控釋部分組成。一些仿制藥改變了比率。③ oncerta(專思達) : 參照藥有速釋外層和滲透泵延遲釋放片芯。血藥濃度與食物無關。一些仿制藥使用親水骨架緩釋片芯或者沒有速釋組分。④ Adderall XR(混合苯丙胺鹽緩釋膠囊) : 參照藥是速釋微丸和緩釋微丸的混合。一些仿制藥使用時間短的緩釋或非pH 依賴型脈沖釋放。⑤ Cardizem CD( 地爾硫卓控釋膠囊) : 參照藥快速釋放藥物和慢速釋

27、放藥物的比率為40:60，形成血藥濃度雙峰現(xiàn)象。一些仿制藥使用單一類型的藥物釋放只形成單一的血藥濃度峰。,爭論：血藥濃度特征改變是否改變臨床等效性？,Budeprion XL 300（安非他酮）生產(chǎn)商梯瓦公司宣布將對該仿制藥與品牌藥Wellbutrin XL進行臨床對照試驗，比較兩者是否存在療效差異。這一臨床試驗也可能是仿制藥和品牌藥的另一場博弈。 《神經(jīng)病學》雜志的兩項研究發(fā)現(xiàn)，改服仿制藥的癲癇患者癲癇發(fā)作次數(shù)增多或住院率提

28、高。而由ExpressScripts公司資助的一項研究結(jié)果表明，服用抗癲癇藥物品牌藥與仿制藥的患者，在需要住院和急診治療方面沒有差異。 一項對鈣離子通道阻滯劑的研究表明，與老年患者相比，年輕健康志愿者的生物等效性存在差異。兩種仿制藥品對年輕健康志愿者生物等效，但對老年患者，兩者只有一種是生物等效的。 另一份文獻顯示，該參照藥的另一個仿制藥在老年患者中出現(xiàn)生物等效性差異; 然而，作者得出結(jié)論認為這些差異沒有臨

29、床意義。 FDA觀點：在過去的25 年中批準了數(shù)以千計的仿制藥，使用這些產(chǎn)品配藥的處方有數(shù)十億計，具有非常良好的安全性記錄。這有力地表明，作為仿制藥品批準的基礎，生物等效性體系是一個合理的體系。,對仿制藥質(zhì)量一致性中溶出度曲線比較的評價,口服固體制劑的質(zhì)量好壞與體外溶出度有關，但這只是提高仿制藥質(zhì)量的重要指標之一。如果沒有生物等效性的對比，不改善質(zhì)量管理體系中的薄弱環(huán)節(jié)，僅僅根據(jù)某一項檢驗指標評定質(zhì)量的‘一致性’，其實

30、距離真正的‘一致’差距還很遠，而且無法真正突出高質(zhì)量藥品的優(yōu)勢。,1）建立對申報注冊申請藥品的提前預警制度和限期關門制度。2）在具體品種注冊由技術審評部門及專家提出審評重點關注的研究項目與技術關鍵，制定該項目審評的審評內(nèi)容的范圍以及審評要點的框架。3）相同申報的品種項目開展集中審評、對比審評和與研發(fā)者的討論。4）一次性發(fā)文補補充試驗來完善研究，研究存在重大遺漏或重大錯誤的、需要重新建立體系來重新研究影響整個注冊研究科學性、藥品質(zhì)量

31、安全性的予以退審。5）將品種逐項審評的內(nèi)容結(jié)果在注冊批件的附件中向申請人及各級監(jiān)管方予以公開，在統(tǒng)一評審標準的前提下做到審評結(jié)論的公正、公開。,對同品種仿制藥評審的建議,藥監(jiān)新政之四項保障,藥品注冊費標準 單位：萬元項目分類

32、 國產(chǎn) 進口 新藥注冊費 臨床試驗 19.20 37.60 生產(chǎn)/上市 43.20 59.39 仿制藥注冊費 無需臨床試驗的生產(chǎn)/上市 18.36 36.76 需臨

33、床試驗的生產(chǎn)/上市 31.80 50.20 補充申請注冊費 常規(guī)項 0.96 0.96 需技術審評的 9.96 28.36 藥品再注冊費（五年一次） 由省級價格、財政部門制定 22.72,過去的藥品收費標

34、準為3.5萬元，醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊不收費。提高收費將增加企業(yè)新藥開發(fā)成本，抑制無實力企業(yè)的申報。新標準與國際收費標準相比處于低水平。調(diào)整后國產(chǎn)新藥收費標準為62.4萬元，進口藥為96.99萬元；國產(chǎn)三類醫(yī)療器械首次注冊費為15.36萬元，進口是30.88萬元。以2013年審批新藥的收費標準為例：澳大利亞98萬元(人民幣)，加拿大176萬元，美國1207萬元，日本185萬元。調(diào)整后的新藥注冊申請收費標準為62.4萬元，相當于澳大利亞的6

35、4%、加拿大的35.5%、美國的5.2%，日本的33.7%。,注：1. 藥品注冊收費按一個原料藥或一個制劑為一個品種計收，如在增加一種規(guī)格，則按相應類別增收20%注冊費。2. 《藥品注冊管理辦法》中屬于省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案或國務院食品藥品監(jiān)督管理部門直接備案的藥品補充申請事項，不收取補充申請注冊費，如此類申請經(jīng)審核認為申請內(nèi)容需要技術審評的，申請人應按照需要技術審評的補充申請的收費標準補交費用。3. 申請一次性進口藥品的，

36、收取藥品注冊費0.20萬元。4. 進口藥品注冊收費標準在國內(nèi)相應注冊收費標準基礎上加收國內(nèi)外檢查交通費、住宿費和伙食費等差額。5. 港、澳、臺藥品注冊收費標準按進口藥品注冊收費標準執(zhí)行。6. 藥品注冊加急費收費標準另行制定。,“小微企業(yè)”可以獲得的優(yōu)惠： 免收新藥注冊費和創(chuàng)新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗補充申請 注冊費。,前提條件：Ⅰ.治療艾滋病、惡性腫瘤，且未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其中藥或天然藥物

37、制劑。Ⅱ.未在國內(nèi)外上市銷售的通過合成或者半合成的方法制得的化學原料藥及其制劑。Ⅲ.治療用生物制品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。Ⅳ.預防用生物制品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。,藥監(jiān)新政對藥企發(fā)展的影響,大型企業(yè)研發(fā)型企業(yè)大型CRO 企業(yè)無特色企業(yè)無研發(fā)企業(yè)無實力企業(yè),創(chuàng)新？ 仿制？,國內(nèi)藥企藥品研發(fā)現(xiàn)狀,1）藥品研發(fā)申報過熱。2014 年江蘇省藥品注冊申請受理1000件，相比于

38、2013 年增長32.9%，其中新藥（包括按新藥管理）注冊申請數(shù)量692 件，增長達54.5%；仿制藥注冊申請數(shù)量308 件，增長僅1.3%?；瘜W1.1 類創(chuàng)新藥申報臨床試驗45 件。2）聚焦國際專利藥，優(yōu)質(zhì)企業(yè)研發(fā)成果彰顯。2014 年江蘇省申報化藥3 類臨床試驗申請達502 件，占比超過總申報量的一半，占全國驗證性臨床的28.8%。申報注冊前10 位的企業(yè)有正大天晴、江蘇豪森、南京華威等，累計申報數(shù)為559 件，超過總量的半數(shù)。申

39、報量前3 位的品種是阿哌沙班、枸櫞酸托法替布、泊馬度胺，單品種申報均在10 家以上。3）少有企業(yè)為未來布局。1 類、3類化藥申報盲目。1 類化藥為開發(fā)而開發(fā)，主因是仿制藥審批速度太慢、仿制藥競爭太大、獲得政府資助；3 類化藥則不管專利時間、無論工藝是否成熟、無視品種市場大小。4）孤兒藥開發(fā)有變熱趨勢。近幾年國外批準孤兒藥占1/3、孤兒藥大有被增加適應證的可能，對罹患罕見病的特殊人群用藥有可能實行優(yōu)先審評。,FDA近5年批準的孤兒藥,

40、2014 年FDA 批準上市的42 個新藥中有15 個孤兒藥 ，占審批總數(shù)的35.7%，突破2012 年的峰值( 13 種) ，超出2009 -2013 年的年平均值( 9.8 種) 近50%。眾多罕見病藥物的研發(fā)成為2014 年藥物研發(fā)熱點。以期以較少的投入、較短的時間開發(fā)出有效的孤兒藥，并通過高價獲取較高的利潤。,近5 年FDA 批準上市的47 個孤兒藥中，10 個孤兒藥由輝瑞、諾華、葛蘭素、羅氏和百時美施貴寶5 家大型跨國企業(yè)申請

41、上市，其余37 個均為中小型企業(yè)。此外，自法案制定以來，中小型公司生產(chǎn)了超過70%的孤兒藥，而且多個新型生物技術公司如基因泰克、安進和健贊等獲得FDA 批準上市的第一個藥品均為孤兒藥。,,,FDA優(yōu)先審評的孤兒藥品種：沙康唑硫酸酯（isavuconazonium，Cresemba）傳染病產(chǎn)品，有資格獲得另外5 年市場獨占權，同時獲準優(yōu)先審評。蘭伐替尼膠囊（lenvatinib，Lenvima），減慢分化型甲狀腺癌的進展；地妥昔單抗

42、（dinutuximab，Unituxin）第1個用于治療高風險神經(jīng)母細胞瘤； 帕比司他（panobinostat，F(xiàn)arydak）第1 個組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，治療多發(fā)性骨髓瘤，膽酸（cholic acid，Cholbam）第1 個批準用于治療罕見膽汁酸合成障礙藥物曲前列環(huán)素二乙醇胺緩釋片（ Orinetram ?，美國United Therapeutics）, 治療WHO Ⅰ類患者的肺動脈高壓（PAH）吡非尼酮

43、（pirfenidone ，Esbriet) ，治療多特發(fā)性肺纖維化尼達尼布nintedanib ，Ofev) ，治療中心型巨大淋巴結(jié)增生癥siltuximab(單抗, Sylvant)，治療IVA 型黏多糖貯積癥米替福新miltefosine (Vimizim)，治療利什曼原蟲病,,創(chuàng)新藥的風險,同質(zhì)化：由于缺少長期基礎研究的支持，大多數(shù)企業(yè)的創(chuàng)新藥開發(fā)同質(zhì)化嚴重，甚至仿創(chuàng)原研藥專利已經(jīng)過期或即將到期的局面，缺乏市場競爭優(yōu)勢。

44、前瞻性：未來產(chǎn)品的臨床治療定位與市場競爭優(yōu)勢，結(jié)合國內(nèi)流行病學特點與治療情況，切實考慮臨床未滿足需求的產(chǎn)品和只有充分滿足臨床需求的產(chǎn)品才是具有競爭力的產(chǎn)品。性價比：隨著醫(yī)?？刭M越來越嚴格、醫(yī)保支付方式及支付價格的變化，當藥品成為醫(yī)院成本而非利潤來源的時候，醫(yī)生將更傾向于應用解決臨床問題、性價比高的產(chǎn)品。,開發(fā)改良型新藥與仿制藥仍是我國藥企主流,中國作為發(fā)展中國家，創(chuàng)新藥投入嚴重不足，技術基礎和人才基礎嚴重不足，人口問題和醫(yī)療成本負擔過

45、重。估計到2015年中國的仿制藥市場將接近820億美元，非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異, 對減輕政府醫(yī)療負擔舉足輕重，各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 （簡稱首仿藥）， 從政策上給與優(yōu)惠。,

46、國際仿制藥業(yè)公司,仿制藥發(fā)展的策略,“全覆蓋”和“地毯式”仿制開發(fā)與購買、兼并策略；發(fā)展大品種高質(zhì)量制劑與國際化策略；基于自主高技術及專利平臺的高質(zhì)量制劑；發(fā)展改良型新藥；如右旋蘭索拉唑膠囊改為注射用右旋蘭索拉唑，口服右旋布洛芬片、膠囊、混懸液改為右旋布洛芬注射液，左旋奧拉西坦注射液的開發(fā)等。以點帶面的重點及特色的仿制開發(fā)；兒科用藥、孤兒藥和?？扑幍拈_發(fā)，國家對前二者有“加快申報審評，促進研發(fā)創(chuàng)制”和“建立申報審評專門通道”的鼓勵

47、政策。加強人才資源貯備：一線研發(fā)大軍估計有10 萬人，但有經(jīng)驗的研發(fā)人才缺乏，領軍人物少，人才短缺制約企業(yè)藥品研發(fā)。,國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)分布不合理，醫(yī)藥企業(yè)競爭力不強，仿制藥比例高達90%。并購是醫(yī)藥企業(yè)構(gòu)建核心競爭力的重要模式。在藥品評審速度過慢，新品研發(fā)周期長、投入高且風險大的背景下，直接收購現(xiàn)成的品種成為企業(yè)豐富自身產(chǎn)品線、整合行業(yè)資源、擴大市場的捷徑。好產(chǎn)品是藥企并購的主要趨勢。好品種是指該領域的價值，如獨家品種，市場份額，

48、成長性。,仿制藥并購策略,,雅培37.2億美元收購印度Piramal Healthcare公司旗下的仿制藥部。62億美元收購比利時的Solvay藥業(yè)，構(gòu)成來自東歐、拉丁美洲、中東和亞洲的新興市場。日本第一三共40多億美元購買印度蘭伯西實驗室的控股股權。葛蘭素史克公司已經(jīng)獲得了印度雷迪博士實驗室100多個仿制藥在新興市場的獨家營銷權。輝瑞成立成熟產(chǎn)品業(yè)務部，鞏固原有的仿制藥廠Greenstone之外，還相繼與3家印度仿制藥生產(chǎn)企業(yè)簽

49、署了授權協(xié)議。賽諾菲-安萬特超過15億歐元先后收購了捷克仿制藥企業(yè)Zentiva公司，巴西仿制藥廠Medley公司以及墨西哥仿制藥生產(chǎn)企業(yè)Laboratorios Kendrick公司。諾華收購后的山道士通過發(fā)展自身業(yè)務和外向并購，已成為全球第二大仿制藥企業(yè)。,國外的仿制藥并購,不成功的并購：先聲藥業(yè)2009年收購延申生物50.77%的股權。延申生物是全國6家具備生產(chǎn)資質(zhì)的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗生產(chǎn)企業(yè)之一，2009年還從工

50、信部獲得了630萬人份甲型H1N1流感疫苗訂單。但隨后延申生物的人用狂犬疫苗造假案爆發(fā)，嚴重拖累了先聲藥業(yè)的業(yè)績。身處化藥領域的先聲藥業(yè)對生物制藥領域不夠熟悉，交了一大筆學費。,藥物大品種技術改造,我國醫(yī)藥制造業(yè)生產(chǎn)規(guī)模較小、產(chǎn)業(yè)集中度偏低，競爭力較弱：國內(nèi)有4700多家原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè), 銷售收入達到10 億元以上的企業(yè)數(shù)量占1.52%, 5000萬以下的企業(yè)數(shù)量達63.7%。 在重大疾病和慢性病治療領域, 外資企業(yè)的藥

51、品與相同治療領域的國產(chǎn)仿制藥相比, 市場份額有明顯優(yōu)勢。 企業(yè)的規(guī)模取決于核心產(chǎn)品的競爭力，與跨國制藥企業(yè)相比, 民族制藥企業(yè)缺少優(yōu)秀大品種。2008年國家啟動了“藥物大品種技術改造”項目,在創(chuàng)新重大專項中予以支持，目的是提高國產(chǎn)藥的技術水平和質(zhì)量標準, 培養(yǎng)質(zhì)量好、療效好、需求大的藥物大品種。利用現(xiàn)有資源做大核心產(chǎn)品。我國是以仿制藥為主的產(chǎn)業(yè)環(huán)境, 這個核心產(chǎn)品就是仿制藥大品種。,大品種： ①治療常見病、多發(fā)病和重大

52、疾病的使用量較大的藥物品種，解決國產(chǎn)或國內(nèi)生產(chǎn)量不足的問題。②國際市場份額大的品種：全球銷售額和使用量領先、目前國內(nèi)無法生產(chǎn)的藥品，解決國產(chǎn)化及提高生產(chǎn)技術水平。③臨床短缺急需的治療品種：如抗病毒和抗耐藥菌類藥物。④具有出口創(chuàng)匯前景的品種：針對一些目前國內(nèi)能夠生產(chǎn)、具有出口前景或有較好國際國內(nèi)市場，但生產(chǎn)技術落后而影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本以致難以形成國際競爭能力的產(chǎn)品，或?qū)Νh(huán)境造成嚴重污染的品種。,200多個品種完成生產(chǎn)改造、擴產(chǎn)、

53、技術提高等，包括基本藥物80個。例如：阿霉素脂質(zhì)體；腸溶性阿司匹林；復方丹參滴丸的技術改造；丁苯酞軟膠囊；埃索美拉唑原料及制劑；奧美拉唑原料及制劑；布洛芬原料及制劑；恩替卡韋原料及制劑；羅紅霉素原料及制劑；頭孢拉定原料及制劑；氫化可的松原料及制劑；,迄今銷售依然強勁的老藥及全球銷售額（億美元）,,挑戰(zhàn)專利,(1)規(guī)避對方專利，避免侵權；(2)對無法繞開的對方專利提出無效請求，清除障礙；(3)在對方專利基礎上改

54、進，取得依存專利，限制對方 的專利延展；(4)創(chuàng)新技術，申請新專利。,奧美沙坦是由日本Sankyo(三共) 公司和美國Forest Laboratories 共同開發(fā)的抗高血壓藥物，與纈沙坦、氯沙坦等同屬于血管緊張素II 受體拮抗劑( AＲB) ，在降低舒張壓總體療效方面明顯優(yōu)于其他沙坦，在美國上市后獲得極大成功，2011 年處方量已升至AＲB 類藥物的第3位，在我國上市后的銷量也是逐年快速提升。,三共制藥對奧美沙坦上的專利申請

55、,從2002 年開始，三共制藥陸續(xù)上市了3 種奧美沙坦復方制劑，分別是奧美沙坦酯/氨氯地平復方( 商品名: Azor)、奧美沙坦/氫氯噻嗪復方( 商品名: Benicar HCT) 和奧美沙坦酯/氨氯地平/氫氯噻嗪復方( 商品名: Tribenzor) ，也相應地申請了專利保護。,武田制藥工業(yè)株式會社，2000 年起在10 個國家內(nèi)提出了3 件奧美沙坦專利申請，包括奧美沙坦的緩釋制劑及作為TNF-α 抑制劑、防治腦血管障礙藥物的應用;

56、而此時三共制藥還在對奧美沙坦進行III 期臨床試驗，2年后該藥才首次上市。梯瓦( Teva) 公司2005 年提出4 件關于奧美沙坦制備和純化方法的專利申請，申請范圍遍及中、日、美、韓、歐等國家和地區(qū)，阻止了類似技術被他人( 包括三共制藥) 申請而獲得專利權。其他公司申請的奧美沙坦復方專利18 件，其中與Azor 復方組成相同或類似的有8 件，與Tribenzor復方組成相同或類似的有5 件，對三共制藥的復方產(chǎn)品形成包圍之勢。,

57、仿制藥: 突破專利的努力,以Azor 復方及其后續(xù)類似專利如圖,,進軍美國,近十年來失去專利保護的原料藥超過百種，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場，占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右。對失去專利保護的化學原料藥, 利用新制劑技術開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥。研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行, 縮小與世界制藥先進水平的差距國外人才回流以及外資企業(yè)人才外流，為國內(nèi)藥企熟悉國際規(guī)則和市場提供基本條件。成本優(yōu)勢。國際合作機制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)

58、造良好環(huán)境。,,,進軍美國,研發(fā)國際和國內(nèi)市場需要的制劑產(chǎn)品，開發(fā)有競爭力仿制藥或有特色的改良型新制劑（普通制劑的換代產(chǎn)品）。做大做強，爭取資金，以強大經(jīng)濟實力為支撐。提高管理水平，加強軟件建設，達到國際注冊要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件建設人才團隊和開展廣泛的國內(nèi)外研發(fā)、產(chǎn)品及市場合作，建立良好的機制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗的高素質(zhì)綜合性人才，合作共贏。,美國是非專利藥競爭的主戰(zhàn)場。受品牌藥物專利到期影響，近年來仿制藥處方量增勢明

59、顯：2013年美國仿制藥的處方量已占總處方量的86%，而十年前美國仿制藥的處方量僅占總處方量的57%；對于有仿制藥銷售的品種，仿制藥處方量占該類品種處方量的95%。2013年非專利藥銷售額較2012年增加58億美元，其支出占總藥品支出的29%——品牌仿制藥銷售額同期增長3.1%，占藥品支出的12%；一般仿制藥銷售額同期增長9.0%，占藥品支出的17%。,美國作為最大的仿制藥消費國，各大仿制藥企爭相競逐。美國FDA每年批準的ANDA數(shù)量

60、從2001財年的234項增至2013財年的440項。2013財年FDA收到的ANDA申請為968份，2014財年前9月FDA已接受ANDA申請就已達1440份，其中5月14日～6月14日之間就接受了635份ANDA申請。因為2012年9月發(fā)布的指南《ANDAs：原料藥和制藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗》于今年6月20日正式生效，穩(wěn)定性試驗要求提高。,ANDA管理制度： 規(guī)范與自由ANDA是“拷貝型”仿制藥的主要上市途徑。仿制藥進入美國，必須提交

61、Abbrevitive New Drug Application（ANDA申請，簡略新藥申請）。根據(jù)美國《食品、藥品和化妝品法》（FDCA）及美國聯(lián)邦管理法第21章第21款（21 CFR Part 21），專利期過后的通用名藥均按此程序申請上市。根據(jù)《Hatch-Waxman法案》，NCE的新藥申請（New Drug Applicarion，簡稱NDA）獲批上市4年后的第一天，仿制藥廠商可提交附帶PIV聲明的ANDA申請，第1家申請并

62、成功獲得首仿藥資格的，可獲得180天的市場獨占保護。在這一天提交申請的仿制藥廠可以共享這180天的獨占期，而在這一天以前提交的ANDA申請都不會被受理。不挑戰(zhàn)專利的PI、PII和PIII聲明則還要多等一年，到NCE的5年數(shù)據(jù)獨占期滿才能夠提交。ANDA申請人資格ANDA的申請人可以是“任何人”，即原不必是公司（法人），也不分國別，ANDA的申請人可是非美國公民。但在實際操作上，NDA應該有足以處理問題的美國代理人，與FDA保持聯(lián)絡，

63、處理注冊事宜。,ANDA管理制度：簡明與有效擬向FDA申請ANDA的藥品，應為已被FDA批準上市的，在《經(jīng)治療等同性評價批準的藥品（橙皮書）》中收載并指定參比制劑（Reference Listed Drug）的藥品。如申請人擬仿制在《橙皮書》中收載但并未制定參比制劑的藥品，須先提交《公民請愿書》，請求FDA將該藥品指定為參比制劑。擬申請ANDA的藥品，其活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應癥必須與參比制劑相同，若擬申請ANDA的藥

64、品的上述條件與參比制劑不同，則需先遞交有關《公民請愿書》，獲得FDA批準之后，方能提出ANDA申請擬申請ANDA的藥品，必須與參比制劑具有生物等效性。測定仿制藥在24～36位健康志愿者的血濃、吸收率與時間。擬申請ANDA的藥品，必須按照美國聯(lián)邦管理法21 CFR遵行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范控制生產(chǎn)過程。,ANDA申請一旦提交，F(xiàn)DA一般需在180天內(nèi)“review”，并給出“approved”、“approvable”（tentative

65、approval）或"not approvable"的通知。仿制藥的競爭與藥品價格降低相關，第二個仿制藥競爭者進入后藥品降價幅度最大。這一結(jié)論主要基于IMS對美國1999～2004年單一成分品牌藥和仿制藥的銷售數(shù)據(jù)的分析。平均而言，第一個仿制藥競爭對手的產(chǎn)品定價僅略低于品牌藥。然而，第二個仿制藥生產(chǎn)廠家的出現(xiàn)使仿制藥的平均價格降到僅為品牌藥的一半。隨著更多的仿制藥生產(chǎn)商進入市場，價格繼續(xù)下跌，但是速度比較慢。對于吸

66、引了大量仿制藥生產(chǎn)商的產(chǎn)品，平均價格可下降到品牌藥價格的20％或更低。,ANDA管理制度：快速與有序,FDA授予藥品的市場專營保護期,實體(NCE)——5年保護期 外加的臨床研究——3年保護期 罕見病藥品——7年保護期 兒科實驗——6個月保護期 首次仿制藥(專利第四段聲明)——180天保護期,,,,堅持FDA認證,圍繞FDA認證實施生產(chǎn)、管理和運作。管理體系和質(zhì)量體系都按照歐美標準建立, 配套完整的運行稽核體系。

67、 2007年, 印度有70 多個藥品生產(chǎn)基地通過美國FDA認證, 符合CGMP的工廠或車間超過200個, 是美國以外獲得FDA批準數(shù)量最多的國家。 在眾多認證標準的基礎上, 印度企業(yè)許多產(chǎn)品通過FDA簡略新藥申請(ANDA)的審批, 申數(shù)量從2002年的21起增加到2008年的134起。 印度的大型制藥企業(yè)每年有超過50%的產(chǎn)品出口， 藥品進出口貿(mào)易從80年代的逆差轉(zhuǎn)變?yōu)轫槻? 成為世界主要藥品出口國。,印度制藥企業(yè)進軍美

68、國的啟示,緩控釋制劑、速溶、速效及方便用藥是國際新藥研發(fā)的前沿和主流；長效藥物微球可以長時間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用；年銷售額達到十多億美元的“亮丙瑞林長效注射微球”產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司投入大量研發(fā)經(jīng)費開發(fā)長效微球制劑；山東綠葉經(jīng)十年開發(fā)的利培酮注射微球進入FDA新藥注冊申請；注射用六氟化硫脂質(zhì)微球混懸劑，研發(fā)公司:Bracco，適應證： 造影劑，用于利用超聲波難以看到心適應證： 適用于