高等藥物化學腫瘤免疫治療

1、腫瘤免疫治療,Tumor Immunotherapy,腫瘤究竟如何形成?,腫瘤是機體正常細胞經過突變積累后，能夠在體內不斷增殖和遷移的一種細胞惡變產物。盡管健康機體具有一系列的免疫監(jiān)視機制，但仍難以阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。少量腫瘤細胞不易引起機體應答，待腫瘤生長至一定程度，超越了機體免疫應答的能力，腫瘤細胞即得以逃逸，因此導致腫瘤的發(fā)生。,腫瘤治療發(fā)展歷程,傳統療法,,靶向療法,,免疫療法,手術切除化療放療,小分子靶向藥單抗,調動機

2、體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力,傳統療法,手術切除的方式常因為癌細胞入侵 蔓延到臨近組織或遠端轉移而效果 有限,化療受限于對體內其他正常組織的 毒性,放療輻射于也同樣會對正常組織造 成傷害,,傳統療法都是對身體有極大負擔，并且在發(fā)生惡性轉移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。,靶向療法,20世紀末出現的靶向療法是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌

3、位點來設計的相應的治療藥物。藥物進入體內會特異地選擇致癌位點結合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細胞。小分子靶向藥物：針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導通路異、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平一轉這些惡性生物學行為從而抑制腫瘤細胞生長。單抗：誘導機體產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質特異性的運送到目標

4、部位，而選擇性殺傷靶細胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對特定基因突變型腫瘤產生作用；腫瘤基因突變產生藥物耐受性導致長期的治療效果下降；存在嚴重的不良反應；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。,免疫療法,最新的腫瘤免疫療法是通過重新啟動并維持免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。,2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,布魯斯.博伊特勒,朱爾斯.

5、霍夫曼,拉爾夫.斯坦曼,,先天免疫激活方面的發(fā)現,,發(fā)現樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的作用,腫瘤免疫療法的作用機制,機制： 腫瘤細胞產生特異性抗原 樹突細胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細胞 未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調節(jié)T細胞（Treg cell）通過抑制T細胞或解除抑制來調節(jié)T細胞活性，避免T細胞對體內正常細胞產生殺生作用。,,,腫瘤免疫治療的分類,免疫調節(jié)劑（非特異性）：

6、 應用免疫調節(jié)劑增強機體免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，治療腫瘤。如干擾素，胸腺肽，香菇多糖。腫瘤疫苗 （主動免疫）： 利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性免疫和體液免疫，增強機體抗腫瘤能力，如多肽疫苗，核酸疫苗等。過繼性免疫治療（被動免疫）： 是將活化的具有殺傷性的免疫細胞轉輸給腫瘤病人，提高機體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內腫瘤細胞的一種療法。如CIK細胞，LAK細胞等。免疫結合點阻斷治

7、療： 針對T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）的抗體（lpilimumab）:另一針對CD8陽性T細胞的程序性死亡因子PD-1/PD-L1的抗體。,免疫檢查點,免疫檢查點本是人體免疫系統中起保護作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細胞過度激活導致的炎癥損傷等。,腫瘤細胞利用人體免疫系統這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統反應，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。,腫瘤通過多種機制發(fā)生免疫逃逸

8、,腫瘤抗原表達下調與免疫細胞Cross-Talk導致微環(huán)境中 的免疫抑制增強免疫抑制性細胞因子水平升高,免疫檢查點蛋白（checkpoint protein）過表達，如PD-1/PD-L1,免疫檢查點抑制劑可有效治療腫瘤,PD-1/PD-L1簡介,程序性死亡受體-1（Programmed death-1，PD-1）是T細胞上的一種跨膜受體。PD-1能夠與配體PD-L1、PD-L2相互結合作用，從而抑制T細胞的

9、增殖。PD-L1、PD-L2主要表達于抗原遞呈細胞上。在正常機體中，PD-1作為一種T細胞增殖的負調節(jié)因子，對維持機體的免疫耐受有重要作用。 PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫應答中調節(jié)。,PD-1/PD-L1的作用機制,當抗原進入機體后，APC上的MHC 分子遞呈的抗原肽與T細胞受體（Tcell receptor，TCR）結合，同時B7分子與CD28協同作用傳遞信號，從而激活T細胞，使其分化增殖為效應T細胞，發(fā)揮免疫殺傷作用。在T

10、細胞活化過程中會分泌IFN-γ分子，上調樹突細胞上的PD-L1的表達，同時，T細胞的激活能夠誘導PD-1的表達，樹突細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合會產生抑制信號，使T細胞增殖受到抑制從而功能受損，避免了T細胞的無限增殖，使其維持動態(tài)平衡。,T細胞通過腫瘤細胞表面抗原MHC,識別腫瘤細胞，刺激T細胞活化；活化T細胞合成細胞分裂素；長時間處于活化狀態(tài)的T細胞會產生PD-1，同時細胞分裂素誘導癌細胞產生PD-L1;PD-1和

11、PD-L1結合，抑制T細胞活化，腫瘤細胞存活；當PD-1抗體存在時，PD-1和PD-L1不能結合對T細胞產生抑制作用，T細胞持續(xù)活化 殺死癌細胞。,,,PD-1抗體藥物的首秀,已獲批上市的5大PD-1/PD-L1癌癥免疫藥物,全球PD-1/PD-L1抗體研發(fā)現狀,細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4),細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTL

12、A-4）又名CD152，是一種白細胞分化抗原，是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調節(jié)?；蛑亟M的CTLA-4 Ig可在體內外有效、特異地抑制細胞和體液免疫反應，對移植排斥反應及各種自身免疫性疾病有顯著的治療作用，毒副作用極低，是目前被認為較有希望的新的免疫抑制藥物。通常，CTLA-4在淋巴結中的免疫循環(huán)的早期階段抑制T細胞，,抗CTLA-4抑制劑作

13、用機制,已經上市的抑制劑有百時美施貴寶的Yervoy(Ipilimumab)，是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，2011年3月25日獲得FDA批準，靜脈注射治療黑色素瘤。2011年7月13日獲得EMA批準。2015-2017銷售額大體平穩(wěn),維持在11億美元左右。,雖然說CTLA-4的單克隆抗體治療效果很好，但是其副作用也較為明顯，抑制CTLA-4后，機體的淋巴細胞異常增加，導致過激的自身免疫反應，損傷健康機體的細胞和器官。,TCR-T

14、細胞療法,嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞免疫治療,CAR-T療法將患者體內的T細胞提取出，并在體外通過基因改造等技術為T細胞裝上強大的癌細胞殺傷武器CAR，形成CAR-T細胞，將CAR-T細胞大量繁殖擴增組成的CAR-T細胞軍團再回輸至患者體內。經過改造的T細胞可以在人體內直接找到癌細胞的去向，并將其殺滅。,橙色的CAR-T細胞正在攻擊綠色的乳腺癌細胞，這是一個長條的乳腺癌細胞,2個粉色的CAR-T細胞同時圍攻紫色的

15、乳腺癌細胞,橙色的CAR-T細胞正在攻擊不斷蔓延的綠色的乳腺癌細胞,黃色的CAR-T細胞正在進攻如同火山樣的乳腺癌細胞,黃色的CAR-T細胞正在進攻紅色的白血病細胞，目前CAR-T細胞在白血病中的治療效果拔群，依靠的便是這小小軀體的CAR-T細胞,CAR-T療法的副作用,結語,腫瘤免疫治療的時代雖然到來了，但是一切只是開始，還有很多研究在進行，目的是為了讓更多的患者獲得更好的治療。,赴美生子 http://www.archsign.

16、com/ 它有效地將他的心靈巧妙地隱藏起來?！「呦掠逯菸?，參差傍石城。誰將萬家炬，倒射一江明。浪卷光難掩，云流影自清。領看無盡意，天水共晶瑩?！　≌驹凇邦珓贅恰鄙系膭㈣F軍面對夜幕籠罩的川江市，他情不自禁地想起了王爾鑒，想起了他為這座不夜山城寫的一首詩?！　〉拇_，掛滿繁星的天空下，閃爍的華燈自上而下形成了一個立體的光環(huán)。腳下兩座長橋如兩條金龍橫亙于玉帶般的大江之上，平靜的江水倒映著山城的燈光與天上的星斗遙相呼應。夜幕下的

17、川江市真是“天水共晶瑩”，仿佛一塊置放于川東的五彩水晶。古人之詩，所言不虛?。　　∠氲竭@兒，他推了推鼻梁上的黑框近視鏡，鼻翼翕動長出了一口氣。他的身邊站著尚可人，一個四十歲左右的漢子。兩個人都穿著便裝，一身休閑服飾。唯獨可以表示他們身份的是別在腰間的七七式手槍，當然，這深藏在他們的休閑式西服下面。因此，無人可以識得他們的真實身份?！　〕醮旱囊雇?，“瞰勝樓”上涼風習習仍然是游人如織。畢竟這是川江市夜晚的第一個好去處，尤其是對于外來人而

18、言。他們的身邊就是一對東北夫婦，二人遙指夜空下如一條亮帶一般彎彎曲曲的嘉陵江?；ハ酄巿?zhí)哪兒是長江的源頭，那聲音明顯有別于川味十足的當地口音。尚可人附耳向劉鐵軍說：“老鄉(xiāng)見老鄉(xiāng)兩眼淚汪汪，你不去聊兩句？”　　劉鐵軍臉上鮮有笑容，他只是淡淡地看了那兩個東北夫婦一眼并沒說話。尚可人并不感到恬淡，他也不尷尬。在川江市公安局里，尚可人自以為他是最了解劉鐵軍的心理的人，今天晚飯時他看到劉鐵軍的臉上現出倦容，他就知道這個新任局長已經很疲憊了。畢竟這

19、是三天三夜的忙碌，即使個鐵人又如何呢？況且，劉鐵軍只是叫“鐵軍”他不叫“鐵人”。因此，今天晚間他約了劉鐵軍踏上了“瞰勝樓”，他也希望這緩緩而來的江風和璀璨的山城夜景能緩解局長困倦的身心，并且以此來博得局長的歡心?！　∷麄兊哪_下是川江市縱橫交錯的街道，各種車輛閃著探照燈般的光亮像河流般有序的流淌，這讓晶瑩剔透的川江在濃黑的夜幕中活力四射。　　“局長，這樁事件你處理的不錯，理所當然應該放松一下?！鄙锌扇死^續(xù)貼近劉鐵軍的耳邊再一次說道。

20、　　他長著副白凈面皮，頦下無須。這讓他四十大幾的年齡看上去也就四十剛剛出頭。　　“啊，這里是公共場所，我們不談公事?！眲㈣F軍仍然是面無表情，眉宇間似乎永遠那么凝重。對于尚可人說的話，他沒置可否。從心理講，他并不贊同尚可人的說法。不過，在這個場合他也不便于發(fā)表什么意見?！　∩锌扇说哪抗庠趧㈣F軍的臉上停了幾秒鐘，雖然是夜幕深沉，可“瞰勝樓”的燈光仍然讓劉鐵軍的一副國字臉清晰可辨?？上У厥且桓毖坨R折射了燈光，眼睛里面的神色模糊不清。尚可人

21、雖然連續(xù)和局長話不投機，他仍然在暗暗揣度局長的心思，嘴里又轉了一個話題說道：“嫂子應該到了吧？你的生活總應該有人照顧?。　薄　∩锌扇说脑捳f的充滿溫情，不像一個治安副總隊長，到像是一個貼身秘書。劉鐵軍轉過頭來，他看著尚可人有點動情地說：“謝謝你，你嫂子的事，你跑前跑后幫了不少的忙?！薄　∵@一次，話雖然不多，卻讓尚可人的心中確實滾過了一陣驚喜。仕途上一路春風的尚可人最引為得意的就是善于揣摸上級的意圖，并且屢屢取得奇效。今天，市內出租車司