中性粒細胞減少性發(fā)熱的治療

1、發(fā)熱性中性粒細胞減少的治療,概述,化療引起中性粒細胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是嚴重潛在性感染存在的唯一征象，因為炎癥的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不再明顯。所以醫(yī)生必須清醒地知道，中性粒細胞減少期間發(fā)熱患者的感染危險、診斷方法和所需的抗菌治療。以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應迅速無誤地接受針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原菌的抗菌治療,FN定義：,發(fā)熱：是指單次口溫測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1小時。發(fā)熱不由腫瘤本身、藥物、

2、輸注血制品或移植物抗宿主病等非感染性因素引起。 （腋溫使用不令人滿意，是因于其不能準確地反映核心體溫。中性粒細胞減少期間應避免測定直腸溫度（和直腸檢查），以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。）粒減：要達到ANC＜500細胞/mm3，或＜1000細胞/mm3且以后48小時預期ANC減少至＜500細胞/mm3。,病因,強烈化療一中性粒細胞減少一發(fā)熱性中性粒細胞減少一并發(fā)感染、菌血癥一延長住院一死亡。中性粒細胞減少：中性粒

3、細胞計數＜2000細胞/mm3,危險因素,患者的年齡、一般情況，營養(yǎng)狀況、化療強度、低基礎血象與FN的發(fā)生有關；白血病或淋巴瘤、高體溫或低血壓、伴隨低 血象的靜脈注射部位感染、器官功能紊亂等和FN的嚴重 醫(yī)學并發(fā)癥(包括菌血癥和死亡)也有關聯(lián)。多項研究證實化療后早期淋巴細胞減少是發(fā)熱性中性粒細胞減少的危險因素，尤其是化療后第5天的淋巴細胞計數≤o．7x 109／L是獨立的危險因素，能較好地預測發(fā)熱性中性粒細胞減少,病原

4、菌,常見革蘭氏陽性病原菌 凝固酶陰性葡萄球菌 金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株 腸球菌屬，包括萬古霉素耐藥菌株 草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌常見革蘭氏陰性病原菌 大腸桿菌 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 銅綠假單胞菌 枸櫞酸桿菌屬 不動桿菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌,關于預防性用藥：抗細菌治療,當預計中性

5、粒細胞下降持續(xù)時間延長時（ANC≤100細胞/mm3超過7天），預防性應用氟喹諾酮能取得最好的生存優(yōu)勢。對于預期中性粒細胞減少＜7天的低?；颊撸煌扑]預防性抗菌用藥,關于預防性用藥：抗真菌治療,低?；颊叩那忠u性真菌感染發(fā)生危險低，因此不推薦常規(guī)應用經驗性抗真菌治療預期中性粒細胞減少＜7天的患者不推薦預防性抗真菌用藥1. 抗念珠菌感染預防給藥：推薦用于侵襲性念珠菌感染危險高的患者人群，例如異體造血干細胞移植（HSCT）受者、因急性白

6、血病接受密集緩解-誘導或解救-誘導化療患者（A-Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈都是可選用藥。2. 侵襲性曲霉菌感染發(fā)生危險高的急性髓樣白血?。ˋML）或骨髓異常增生綜合征（MDS）患者，應考慮使用泊沙康唑作為抗侵襲性曲霉菌感染的預防用藥。,治療,,發(fā)熱時的治療,,◎,?,?,?,?,,3-5后天發(fā)熱得到控制,,?,?,3-5天后持續(xù)發(fā)熱,?,?,?,,?,危險評估：高危,高危因素( 下列任一因素) :

7、住院病人進行性發(fā)熱嚴重的內科并存疾病或臨床癥狀不穩(wěn)定預期病程遷延的嚴重的中性粒細胞減少癥:≤0.1×109 /L且≥7天血清肌酐﹥2.0 mg /dL, 肝功能﹥正常值3倍未控制/進展癌有臨床表現(xiàn)的肺炎或其它復合性感染或MASCC風險指數得分低于21,危險評估：低危,低危因素( 不含有上述因素, 且具有下列大部分特征) :門診病人進行性發(fā)熱非相關性急性并存疾病, 提示需要住院治療或嚴密觀察預期病程短的嚴重的中

8、性粒細胞減少癥( ≤0.1×109 /L、﹤7天)一般狀況良好血清肌酐≤2.0 mg /dL, 肝功能≤正常值3倍或MASCC感染風險指數評分≥21,,MASCC風險指數得分,特征 權重疾病負荷 沒有或癥狀輕微

9、 5 中度癥狀 3無低血壓 5無慢性阻塞性肺病

10、 4以前沒有真菌感染的實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤 4不脫水 3門診狀態(tài) 3年齡<60歲

11、 2,,低危門診患者的治療,在家中靜脈應用抗生素每日長效靜脈注射劑±口服治療 家庭或診室僅口服治療z每8小時一次500mg環(huán)丙沙星，加每8小時一次500mg阿莫西林/克拉維酸（1類）( 青霉素過敏的患者, 可以使用環(huán)丙沙星+克林霉素) 其他口服療法缺乏很好驗證（例如，左氧氟沙星）口服

12、抗生素的標準: 無惡心和嘔吐, 患者可耐受口服治療, 未經氟喹諾酮預防性治療。因任何原因患者需住院治療的可靜脈應用單藥，建議應用頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類(厄他培南除外)j。住院原因如（胃腸道不能耐受、確診感染需靜脈用藥、患者和醫(yī)生決定住院）,,單藥靜脈用藥,低危的住院患者可靜脈單藥用藥細菌負荷低，存在耐藥株可能性小的高?；颊呷钥蓡嗡幹委熆辜賳伟聝弱０奉愃幬锶纾侯^孢吡肟、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南），或哌拉西

13、林-三唑巴坦，被推薦用于一線治療氨基糖苷類單藥不應用于中性粒細胞減少期間的經驗性覆蓋或菌血癥治療，因為微生物對這類藥物可很快發(fā)生耐藥。,,經驗性治療,目的：是要預防細菌病原體所引起的嚴重并發(fā)癥及死亡，直至→能準確選擇抗菌藥物的血培養(yǎng)結果出現(xiàn)。覆蓋銅綠假單胞菌仍是當下初始經驗性抗菌治療的重要組成部分，因為與這一感染有關的死亡率尤其高。即使血培養(yǎng)仍舊陰性，經驗性抗菌素還是被認為對于覆蓋可能的隱性感染至關重要。,,聯(lián)合用藥的適應癥（無糖

14、肽類）,合并感染灶或敗血癥征象，如低血壓、表皮血壓灌注不良和器官功能(肝、腎等)障礙者應予聯(lián)合用藥。,,加糖肽類,萬古霉素不應被視為一個初步治療發(fā)熱性中性粒細胞減少的常規(guī)組成部分。由于新興的耐萬古霉素的出現(xiàn)，除了下列臨床情況相關的嚴重感染，應避免萬古霉素經驗性治療:臨床上明顯的，嚴重的，導管相關性感染 在最終確定病原體和藥敏試驗之前, 血培養(yǎng)革蘭氏陽性菌陽性的患者已知有青霉素/頭孢菌素耐藥的肺炎球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定植

15、嚴重低血壓或感染性休克，沒有一個確定的病原體（即臨床不穩(wěn)定） 軟組織感染,,明確病原,1. 推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同時采集自外周靜脈區(qū)；如果無CVC，應送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查。2. 如有臨床指征，應取得來自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標本。 1）尿培養(yǎng)(如果有癥狀、尿管以及異常尿液分析) 2）特殊位置培養(yǎng)

16、 腹瀉(梭狀芽孢桿菌檢測、腸道病原體篩查) 皮膚(穿刺/活檢所致皮損) 血管通路附件皮膚炎癥(考慮常規(guī)/真菌/分枝桿菌) 3）病毒培養(yǎng) 皮膚和粘膜上有水泡/潰瘍 咽喉或鼻咽部有呼吸道病毒癥狀,特別是在發(fā)病時,,抗菌藥應用時間,1. 對無法

17、解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復跡象；一般終點是ANC增加超過500細胞/mm3。2. 另外，如果適當的療程已經結束、已證實感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類預防性用藥直至骨髓恢復。,,明確病原的治療,根據結果確定抗細菌、真菌、病毒治療方案對于有臨床或微生物學感染證據的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當的抗菌藥物應持續(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥5

18、00細胞/mm3），如臨床需要，用藥時間可再延長,,萬古霉素,初始治療3—5 d后仍持續(xù)發(fā)熱患者 ↓ 重新評估，(考慮是否為非細菌感染或耐藥菌感染,包括復習全部既往培養(yǎng)結果，仔細查體，重復胸部x線或可能感染臟器的影像學檢查等)。 ↓

19、 ↓ 無進展而同時應用糖肽類時 病情進展而未應用糖肽類時 ↓ ↓

20、 停用 加用,,更改抗生素,拓寬抗菌譜: 包括厭氧菌, 耐藥性革蘭氏陰性桿菌, 耐藥性革蘭氏陽性菌（增加覆蓋嗜麥芽假單胞菌或耐萬古霉素的腸球菌藥物）在某些高?；颊咧袘紤]弓形體病,,抗真菌治療,對有持續(xù)性發(fā)熱、接受5－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應考慮經驗性抗真菌覆蓋念珠菌：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等侵襲性曲霉菌：泊沙康唑如既往應用唑類抗生

21、素預防者，建議應用兩性霉素B，有新型抗真菌藥成功應用經驗的單位可考慮應用伏立康唑或卡泊芬凈,,G-CSF-粒細胞分化過程,G-CSF-作用,G-CSF,,,作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放，增強其游走、吞噬及殺菌能力。,G-CSF能特異地作用于粒細胞的前體細胞，促進其增殖分化，增加中性粒細胞的數目,G-CSF-預防性應用,G-CSF-預防性應用,G-CSF-FN時的應用,FN的患者在使用廣譜抗菌藥物治療時加

22、或不加G—CSF的研究證實,增加G—CSF可縮短中性粒細胞減少的持續(xù)時間，縮短抗菌藥物的治療和住院時間，降低患者的住院費用,,環(huán)丙沙星+阿莫西林和（或）克拉維酸鉀（口服）,頭孢吡肟或碳青霉 烯類(厄他 培南除外）,氨基糖苷類+頭孢吡肟或抗假單孢菌B內酰胺酶/B內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類(厄他培南除外）,同前+加萬古霉素,,,,經 驗