藥物代謝動力學-3

1、主要研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數學原理和方法研究藥物在體內的量變)。,第三章 藥物代謝動力學,藥物要產生特有的效應，必須在作用部位達到適當濃度。要達到適當濃度，與藥物劑量及藥動學有密切相關，它對藥物的起效時間、效應強度、持續(xù)時間有很大影響。,本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學參數的意義。,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉運,藥物的藥動學，首先必須跨越多層生物膜，進行多次轉運。轉

2、運：藥物吸收、分布、排泄的過程。,,,生物膜是由蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質性的特點，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。,藥物的跨膜轉運方式，按其性質不同可分為兩大類：,一、被動轉運（下山轉運）,特點：（1）藥物順濃度差轉運 （2）不耗能 （3）不需要載體 （4）無飽和限速及競爭性抑制,分為簡單擴散和濾過擴散兩種。,1、

3、脂溶擴散（lipid diffusion） （簡單擴散）：大多數藥物是通過該方式轉運。,影響因素：①膜兩側濃度差：藥物在脂質膜的一側濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側濃度相同時，擴散即停止。,②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數表示，分配系數越大，藥物擴散就越快。,③藥物的解離度 ：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質膜中，易于通過生物膜 。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。,pH 對弱酸或弱堿類藥物的影響，可

4、用數學公式進行定量計算。,對弱酸性藥物：10pH-pKa =[解離型]/[非解離型] ①10pH-pKa =[A-]/[HA]對弱堿性藥物：10pKa-pH =[解離型藥]/[非解離型] ②10pKa-pH =[BH+]/[B],2、濾過擴散（膜孔或水溶擴散）：指分子量小的水溶性物質如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動轉運。,歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，

5、吸收少，排泄多。,當藥物pKa不變時，改變溶液的pH，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉運。,二、載體轉運 特點：需要載體參與，故有飽和限速及競爭抑制。,（一）主動轉運（active transport）,特點：（1）藥物逆濃度差轉運 （2）耗能 （3）需要載體 （4）有飽和限速及競爭性抑制,主動轉運方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關系不大。如

6、青霉素從腎小管的主動排泌等都屬于這種轉運類型。與丙磺舒合用時，可發(fā)生競爭性抑制。,（二）易化擴散（facilitated diffusion） 易化擴散指順濃度差的載體轉運，不耗能。如體內葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉運的速度比脂溶擴散要快。 另外，極少數藥物還可通過膜動轉運方式轉運，如胞飲和胞吐。,定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進入血液，沒有吸收過程。,第二節(jié) 吸收,

7、常用的給藥途徑：消化道給藥,影響因素：（一）藥物方面1. 藥物的理化性質：脂溶性、解離度、分子量等。,一、口服給藥,4. 首關消除（首關效應）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現象。,2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑 。 3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。,6. 其他：胃腸內pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。,5.

8、吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。,三、舌下給藥 由舌下靜脈，不經肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。,二、直腸給藥 經直腸給藥仍避免不了首關消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。,因可經痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。,四、注射給藥 特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物

9、（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油 ）。,但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質改變，導致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。,五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經呼吸道直接由肺泡表面吸收，產生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。,六、經皮吸收 僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內側等）或有炎癥病理改變的皮膚

10、，經皮吸收增加。 藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經皮給藥后都可達到局部或全身療效。,第三節(jié) 分布,定義：指吸入血液的藥物被轉運至組織器官的過程。,藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。,一、與血漿蛋白結合率,特點：① 差異性。 ② 暫時失活和暫時貯存血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 飽和性及競爭性。,由于血漿蛋白總量和結合能力有限，

11、加上結合的非特異性，出現兩個問題：①當藥物結合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現藥物作用或不良反應增強；,②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結合，使其中某些藥物游離型增加，出現藥物作用或不良反應增強。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。,當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。 研究此規(guī)律，

12、預測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調整劑量、合理用藥意義重大。,二、細胞膜屏障 1. 血腦屏障（BBB）：血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD易通過 。,2. 胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同。 另外還有血-眼屏障、血-關節(jié)囊屏障,,

13、三、體液的pH和藥物pKa 藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細胞內濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進行解毒。,四、其他因素 (1)組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉移的現象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力,定義：藥物作為外源性活性物質在體內發(fā)生化學結構的改變。,第四節(jié)

14、 代謝（生物轉化）,代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。,一、藥物轉化的方式、步驟,代謝的結果： 1、大多數藥物滅活成為無活性的代謝產物； （滅活：藥物經轉化后活性降低或消失的現象）,2、少數藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經轉化后，由無活性轉變?yōu)橛谢钚缘默F象。 ） 3、藥物經代謝后水溶性和極性增加。,二、藥物轉化的酶系統1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。,2、肝藥酶（非專一性酶

15、） 是混合功能氧化酶系統。主要存在于肝細胞內質網上，可促進多種脂溶性藥物的轉化，其中CYP450酶系統是促進藥物轉化的主要酶系統。,特點：●① 選擇性低。能同時催化數百種脂溶性藥物的轉化。 ●② 變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內在因素的影響，有明顯的個體差異?！瘼?易受藥物等外界因素的影響而出現增強或減弱現象。,三、肝藥酶的誘導劑和抑制劑 CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現增強或減弱現象。,

16、藥酶誘導藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產生耐受性，應增加其他藥的劑量。,藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產生中毒，應減少其他藥的劑量。,第五節(jié) 排泄,排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。,排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。,一、經腎臟排

17、泄 （1）腎小球濾過：絕大多數游離型藥物和其代謝產物均可濾過。血細胞、大分子物質及結合型的藥物不能濾過。,（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產物又可經腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則可影響藥物的解離度。,（3） 腎小管主動分泌：少數藥物是經腎小管主動分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。,腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結合率、尿液的pH和腎血流量有關。,二、經膽汁排泄 肝腸循環(huán)：某些藥物經肝臟

18、轉化后，并自膽汁排入小腸，被相應的水解酶轉化成原型藥物，被重吸收，稱之。 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。,2. 其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應注意。,藥量-時間關系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線 ：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。,第六節(jié) 藥動學的基本概

19、念,,圖3-8 血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖,一次給藥的藥時曲線,二、藥物消除類型,藥物消除：指生物轉化和排泄的統稱。一級動力學消除（恒比消除）：單位時間內按血藥濃度的恒比進行消除。消除速度與血藥濃度成正比。 若以血藥濃度（C）的對數與時間（t）作圖，為一直線。,零級動力學消除（恒量消除）： 單位時間內始終以一個恒定的數量進行消除。消除速度與血藥濃度無關。,3．米氏消除動力學（混合型消除）：

20、 是指包括零級和一級動力學消除在內的混合型消除方式。如當藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達飽和時，消除方式則可從一級動力學消除轉變?yōu)榱慵墑恿W消除。如乙醇血濃0.05 mg/ml時，則可轉成按零級動力學消除。,房室模型：藥代動力學研究中采用的一種數學模型。1. 一室開放模型：是假定機體是由一個房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再從中消除。,三、房室模型的基本

21、概念,2. 二室開放模型,假設機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉運和轉化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。,消除,四、藥動學的主要參數,（一）藥峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax） 藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能達到的最高血藥濃度。,（二）時

22、量曲線下面積AUC） 是指由坐標橫軸與時-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標。,（三）生物利用度（F） 是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。 F=A/D×100% A為吸收進入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。,(2）相對生物利用度：當藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制

23、劑為標準，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標準藥AUC。為評價藥制劑的質量指標。,(1）絕對生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動學計算用。,（四）表觀分布容積（Vd） 藥物在體內達到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內藥物總量（A）在理論上應占有的液體容積，即 Vd = A（mg）/C（mg/L）,意義：主要估計藥物在體內分布的情況，Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。,（五）半衰期（hal

24、f life，t1/2）,1. 定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期。t1/2是反映藥物在體內消除的一個重要的藥動學參數。,（2）預測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2 ；（3）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/2,2. 臨床指導意義：（1）確定給藥的間隔時間；,（六）清除率（clearance，CL）

25、CL是指單位時間內有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。CL=Vd·K（消除速率常數 ）,意義：CL小，首關消除少，F大； CL大，首關消除多，F小。,（七）多次給藥的時間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 大多數藥物均需多次給藥，屬一級動力學消除的藥物如每隔一個t1/2等量給藥一次，則經過5～7個t1/2血藥濃度可達到一個穩(wěn)態(tài)/坪值。藥時曲線開始呈