漢防己甲素衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、目的：
　　經研究發(fā)現(xiàn)，天然化合物漢防己甲素有著優(yōu)良的抗腫瘤效果。課題組前期對其進行了5位的化學結構改造，并對其進行了抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)5位改造后的抗腫瘤效果有所改善。在此基礎上，本文繼續(xù)以漢防己甲素為先導化合物，通過對其結構進行改造，期望尋找到更加有效的新型抗腫瘤化合物，并對篩選出來的活性較好的化合物做初步的抗腫瘤機制研究。
　　方法：
　　以漢防己甲素為先導化合物，低溫環(huán)境下進行5位溴取代，生成中間體5-溴漢防己

2、甲素，再通過Suzuki偶聯(lián)反應與一系列硼酸衍生物反應，得到相應的目標化合物。并將化合物的結構通過MS（質譜）、1H NMR（核磁共振氫譜）、13C NMR（核磁共振碳譜）、熔點測定等技術手段進行確證。
　　采用CCK-8法對目標化合物進行了初步的體外抗腫瘤活性篩選。以先導化合物漢防己甲素為陽性對照藥物，通過考察目標化合物對P388（小鼠白血病細胞）、A549（人肺癌細胞）的抑制率來確定其抗腫瘤效果。
　　對目標化合物的抗腫

3、瘤機制進行初步探索，從13個目標化合物中篩選出活性較好的目標化合物h5，通過流式細胞術測定目標化合物對A549細胞的凋亡及凋亡周期的影響。
　　結果：
　　本文共合成13個未見文獻報道的新的漢防己甲素衍生物。經MS、1H NMR、13C NMR、熔點測定等技術手段對化合物的結構進行鑒定，結果表明均為目標化合物的結構。
　　CCK-8法的體外抗腫瘤活性測定結果表明：大部分目標化合物的IC50值小于10μM，其中以P388

4、細胞株篩選的13個新化合物的活性，目標化合物h5、h11、h13的活性均優(yōu)于先導化合物漢防己甲素；以A549細胞株篩選的13個新化合物的活性，13個目標化合物的活性均優(yōu)于漢防己甲素。
　　流式細胞術結果分析表明：目標化合物h5可促進A549細胞的凋亡，且成一定的濃度依賴性；目標化合物h5對A549細胞有一定的細胞周期阻滯作用，作用的周期為S期和G2期。
　　結論：
　　經鑒定，13個新的漢防己甲素衍生物均為目標化合物，

5、且均未見文獻報道。
　　CCK-8法對目標化合物進行的體外P388和A549細胞增值抑制活性篩選，結果表明目標化合物h5、h11、h13對兩種腫瘤細胞均有較高的生物活性。其初步的構效關系表明：在先導化合物的結構中引入含N、O、S的雜環(huán)基團，有助于先導化合物的抗腫瘤活性改善；在先導化合物的結構中引入的苯并呋喃基團的生物活性優(yōu)于苯并噻吩，指示可能在引入的基團中相對于噻吩，呋喃有更好的改善作用；當引入的基團為六元雜環(huán)苯并體系時，與先導化