雙氫青蒿素雜環(huán)衍生物的合成及生物活性的研究.pdf

1、青蒿素(Artemisinin)又名“黃蒿素”，是我國科研人員于1972年首次從黃花蒿中提取的一種具有很好的抗瘧效果的倍半萜內酯化合物，是目前抗瘧的一線藥物。近代藥理學研究證實青蒿素類藥物除具有抗瘧外，還具有抗寄生蟲、抗孕、抗腫瘤、調節(jié)免疫功能等諸多藥理作用。但由于其難溶、毒副作用大、不易被機體吸收等，因而研究者對其進行了大量而富有成效的結構改造。目前的研究已發(fā)現(xiàn)瘧原蟲對該類藥物產生了“耐藥性”，因此新型青蒿素類藥物的研究與開發(fā)已變的十

2、分迫切，同時它將是一件非常有意義的事情。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物體內重要代謝產物，雙氫青蒿素具有比青蒿素更好、更高的抗瘧活性;多年來國內外對其結構修飾、藥理活性研究等方面進行了大量富有成效的工作。但涉及含雜環(huán)、糖基結構的雙氫青蒿素衍生物的合成及其生物活性的研究報道尚不多見;眾所周知有關活性雜環(huán)類結構的研究是當今藥物研究中最具活躍的領域之一。鑒于磺酰胺、酰胺鍵、糖苷等在生物體中的獨特作用，為此，我們基于雙氫青蒿素結構中特殊官能團的化學反應

3、特性的認識和構效關系的分析，利用活性亞結構拼接的修飾方法，并結合體外生物活性測試，開展對雙氫青蒿素結構優(yōu)化研究工作;以期發(fā)現(xiàn)安全、高效、穩(wěn)定和質量可靠的創(chuàng)新藥物候選化合物。
　　 本研究主要內容包括：⑴含雜環(huán)類的雙氫青蒿素衍生物的合成研究。該部分共合成了三個系列合計28個含雜環(huán)結構的新型雙氫青蒿素衍生物，它們分別是：雙氫青蒿素-10-哌嗪-芳磺酰胺類衍生物；雙氫青蒿素-10-哌嗪-酰胺類衍生物；雙氫青蒿素-10-哌嗪-糖類衍生物

4、；嘗試了雙氫青蒿素哌嗪與呋喃酮類化合物的反應研究。這些化合物結構均未見文獻報道，它們的結構均由IR、1H NMR、13CNMR、H RMS表征確認。并對化合物5c進行了單晶結構檢測，確定了化合物絕對構型。⑵雜環(huán)類雙氫青蒿素衍生物的生物活性研究。這部分工作主要選取了部分目標化合物，考察了它們對人宮頸癌Hela細胞體外抑制活性，其中化合物5c對宮頸癌細胞的最佳IC50為0.14μM，實驗表明該類化合物具有較強的抑制癌細胞增殖、誘導其凋亡的活