β-環(huán)糊精及其衍生物包合作用的分子模擬研究.pdf

1、環(huán)糊精的結構構成是一類由D-吡喃葡萄糖單元通過α-1，4糖苷鍵首尾連接而成的大環(huán)化合物，常見的α-、β-、和γ-環(huán)糊精分別有6、7和8個葡萄糖單元。環(huán)糊精的內腔呈疏水環(huán)境，外側因羥基的聚集而呈親水性。這一獨特的兩親性結構可使環(huán)糊精作為“主體”包結不同的疏水性“客體”化合物。它在合成制藥、催化、分離技術以及人造酶應用也越來越廣泛。
　　 本文采用量子化學(QM)以及分子動力學(MD)的計算手段理論研究了主體分子β-環(huán)糊精及其衍生物

2、的包合過程。闡述了主客體分子的識別機理以及驅動力，通過分析能量、吉布斯自由能等熱力學參數(shù)，確定了環(huán)糊精與有機小分子以及藥物分子包合的最穩(wěn)定構型。取得的主要創(chuàng)新性成果和結論表現(xiàn)在以下四個方面：
　　 ⑴采用半經(jīng)驗PM3的計算手段理論研究了在真空中，主體β-環(huán)糊精的空間構型以及與六種苯取代的客體有機小分子的主要作用。優(yōu)化了β-環(huán)糊精母體有兩種穩(wěn)定構象，小口端羥基朝向環(huán)內的β-環(huán)糊精(Ⅰ)和朝向環(huán)外的β-環(huán)糊精(Ⅱ)。結果表明，母體Ⅱ

3、與六種小分子生成包合物反應前后的能量差明顯比母體Ⅰ來的穩(wěn)定，并且闡述了主客體分子的識別機理以及驅動力。
　　 ⑵隨后我們研究了真空中β-環(huán)糊精(Ⅱ)與對位苯酚類客體小分子的包合作用，計算手段仍然采用半經(jīng)驗PM3的方法。計算結果表明，對溴苯酚與β-CD包合后其結合能最穩(wěn)定。我們用AIM研究了包合物之間的氫鍵作用。環(huán)糊精在真空中與七種客體分子形成包合物的驅動力為氫鍵相互作用，偶極一偶極相互作用，電荷轉移和疏水作用。確定了環(huán)糊精與對位

4、酚類有機小分子的1∶1穩(wěn)定包合構型，主客體包合反應熵減少，主要為焓驅動。
　　 ⑶介于β-環(huán)糊精溶解度以及生物副作用，我們對環(huán)糊精進行了修飾，得到2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HPCD)。采用半經(jīng)驗PM3的計算手段對2-HPCD包合五種抗菌藥物的過程進行了詳細的研究。2-HPCD根據(jù)主面羥基的朝向同樣分為兩種構象，在與藥物包合的過程中，主面羥基朝腔內的主體構象在能量上表現(xiàn)的較為穩(wěn)定。本文還闡述了2-HPCD與藥物分子之間的電荷轉移

5、，偶極一偶極相互作用以及主客體的相互作用，同時也對分子間的弱氫鍵相互作用進行了較為完善的論述。
　　 ⑷采用分子動力學建立的溶劑模型來模擬2-HPCD與五種藥物分子在水溶液環(huán)境下的作用模式?？紤]了藥物與主體作用的a,b兩種初始構象。羥丙基修飾的2-HPCD比β-CD多了7個羥基，這也是羥丙基環(huán)糊精比環(huán)糊精水溶性強的原因。計算結果表明2-HPCD與藥物分子能通過水合作用增強主客體的相互作用。根據(jù)計算得到的結合能表明，主體與螺內酯包