抗乙肝新藥Entecavir的結構論證及其非對映異構體的合成.pdf

1、Emecavir是由美國Bristol-Myers Squibb公司研制開發(fā)的一種能有效抑制乙肝病毒(HBV)復制的2，-脫氧鳥嘌呤碳環(huán)核苷類似物。本論文通過多種檢測手段對Emecavir進行結構論證并設計了一條合成其(1R,3R,4S)非對映異構體的新路線。 由于Entecavir是一個具有三個手性中心的復雜取代五元碳環(huán)與鳥嘌呤形成的核苷類似物，我們對其結構論證除了確定其化學結構外，還必須進行立體構型論證。通過全面分析Ente

2、cavir的合成路線，我們發(fā)現(xiàn)主要可能存在的立體異構體為Entecavir的對映異構體和(1R,3R,4S)非對映異構體。通過對化合物C的構型控制，排除了對映異構體的存在；同時，合成了(1R,3R,4S)非對映異構體，并通過HPLC-MS檢測手段進一步論證了Entecavir的立體結構。上述結構論證方法對具有三個手性中心的復雜藥物的立體結構論證方法未見文獻報道，并且，此方法已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心的技術審核，為治療乙肝重磅型

3、新藥Entecavir在國內(nèi)上市后的質(zhì)量控制提供了新型標準。 在查閱文獻及已有工作的基礎上，我們設計了～條合成其(1R,3R,4S)非對映異構體的新路線。該合成路線以(1S，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇為起始原料，巧妙的運用了羥基的MitsLmobu反應及t-BuOOH/VO(acac)<,2>的反應體系的環(huán)氧化的立體定位效果，成功獲得了合成(1R,3R,4S)非對映異構體的關鍵中間體B’。然后再通過上芐基