去泛素化酶USP2a調控活化STAT1的泛素化及其抗病毒功能的機制研究.pdf

1、IFN家族是調節(jié)先天免疫以及機體抵抗病毒感染的最重要的細胞因子。IFN家族包括三大類：I型、II型和 III型。它們主要是通過激活一系列信號分子來發(fā)揮生物學效應，其中包括Janus激酶、信號轉導和轉錄激活子（STAT）。STAT家族包括七個成員，其中STAT1參與所有三類IFN信號的調控。STAT1活化后形成轉錄復合物，進入核內，結合到干擾素刺激基因（ISG）的啟動子元件ISRE上，從而誘導一系列ISGs的表達。STAT1活化主要是依賴

2、其蛋白上701位酪氨酸位點磷酸化（pY701-STAT1）。維持細胞核內有效的pY701-STAT1水平能夠維持IFN信號和抗病毒功能。目前關于STAT1蛋白的研究主要集中在總STAT1上?？係TAT1不同的轉錄后修飾，比如：甲基化、乙?；UMO化和泛素化，都參與STAT1信號的調控。但是，詳細的機制研究仍然很貧乏。而關于泛素修飾方面，細胞因子如何誘導STAT1泛素化，以及STAT1泛素化在調控細胞信號中發(fā)揮怎樣的作用尚未知。細胞因

3、子比如IFN，短時間刺激細胞數小時，總STAT1蛋白仍相對比較穩(wěn)定。由此可見，在IFN活化信號的早期，總STAT1的泛素化和蛋白水平的變化對于IFN的早期信號影響并不大。如前所述，pY701-STAT1傳遞了IFN信號入核，是 IFN信號的核心和關鍵。因此，闡明活化的pY701-STAT1蛋白水平在細胞核內是如何被調節(jié)顯得尤為重要。
　　本研究發(fā)現(xiàn)pY701-STAT1是IFN誘導的STAT1泛素化的主要形式，pY701-STAT

4、1能夠通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)被降解；并且，我們發(fā)現(xiàn)泛素化的pY701-STAT1主要集中在細胞核內，抑制pY701-STAT1的入核能有效的阻止pY701-STAT1的泛素化和蛋白降解。進一步，我們發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP2a在 IFNα刺激下能夠入核，并結合到pY701-STAT1上。我們發(fā)現(xiàn)USP2a能抑制pY701-STAT1的K48位泛素化修飾和蛋白降解。更重要的是，USP2a穩(wěn)定了IFN誘導的pY701-STAT1水平，增強了三類I