基于仲酰胺活化的碳碳鍵形成方法及生物堿Cylindricine D的不對稱全合成研究.pdf

1、有機合成方法學和天然產(chǎn)物全合成是有機化學的兩個重要分支，直接推動并促進有機化學及藥物研發(fā)等相關學科領域的發(fā)展。
　　本論文包含兩方面的工作，一是發(fā)展基于仲酰胺活化形成C-C鍵方法學的研究，二是拓展叔酰胺一瓶雙烷基化構筑N-雜季碳的方法學應用到Cylindricine類生物堿的不對稱合成研究。
　　酰胺是一類重要的有機合成和藥物合成中間體，也構成了蛋白質的主要結構特征。此外，酰胺基常用作胺的保護基、C-H活化反應的活化定位基團

2、。然而，酰胺高度穩(wěn)定，羰基的反應活性非常低。因此，發(fā)展具有步驟經(jīng)濟性和普適性的酰胺直接形成C-C鍵的轉化方法，是一兼具挑戰(zhàn)性和重要意義的課題。
　　Cylindricine類生物堿是Blackman小組于1993至1995期間，在塔斯馬尼亞島東海岸從一種叫Clavelina cylindrica的海洋海鞘類生物體分離提取得到，它們對一種DNA修復缺失的酵母菌株具有良好的生物活性。這些生物堿都具有一個N雜季碳螺環(huán)的三環(huán)核心骨架，對它

3、們的合成一直是有機合成化學家關注的課題。
　　在本課題組發(fā)展的基于三氟甲磺酸酐(Tf2O)活化酰胺直接轉化并形成C-C鍵的方法學研究基礎上，本學位論文進一步發(fā)展具有步驟經(jīng)濟性和普適性的酰胺與弱親核試劑形成C-C鍵的轉化方法學研究及應用。通過本論文的工作，主要取得了以下結果:
　　一、發(fā)展了溫和的無金屬參與的仲酰胺與烯烴的分子間偶聯(lián)反應（第三章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了無金屬參與下仲酰胺與非活化烯烴的分子間交叉偶聯(lián)反應

4、，實現(xiàn)了弱親電性仲酰胺Ⅰ與弱親核性烯烴Ⅱ在“一瓶”反應中直接形成α，β-不飽和酮Ⅲ或α，β-不飽和亞胺Ⅳ，并且對可能的反應機理進行了探索，這是仲酰胺與烯烴交叉偶聯(lián)的首例報道。該方法具有反應條件溫和、效率高、操作簡便、良好的官能團容忍性和化學選擇性等優(yōu)點。此部分主要工作發(fā)表于Nature子刊:Sci.Rep.2016,6,28801。
　　二、發(fā)展了仲酰胺與烯烴串聯(lián)還原環(huán)化反應一步合成α-烯基取代吡咯和哌啶的方法（第四章）
　

5、　基于酰胺活化，發(fā)展了分子內含有鹵素的仲酰胺與烯烴直接還原烯基化方法。仲酰胺Ⅴ經(jīng)Tf2O活化后與烯烴反應先形成亞胺，串聯(lián)亞胺的還原與鹵素的關環(huán)反應，實現(xiàn)了種酰胺Ⅴ向α-烯基取代哌啶和吡咯Ⅵ的直接轉化，并應用于天然產(chǎn)物caulophyllumine B、coniceine的快速合成。在該方法中，采用溫和的烯烴做親核試劑，實現(xiàn)了“一瓶”酰胺活化、C-C鍵形成、還原和關環(huán)串聯(lián)4步反應，符合步驟經(jīng)濟性原則。此部分工作正在整理投稿中。
　　

6、三、發(fā)展了仲酰胺與烯烴串聯(lián)付-克烷基化環(huán)化反應一步合成四氫喹啉和喹啉的方法（第五章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了仲酰胺與烯烴反應一步合成四氫喹啉和喹啉的方法。該方法“一瓶”串聯(lián)仲酰胺Ⅰ活化與烯烴反應形成C-C鍵、陽離子的付-克烷基化環(huán)化反應和亞胺Ⅶ的還原，符合步驟經(jīng)濟性原則，相當于N-芳基仲酰胺Ⅰ與烯烴的形式上[4+2]環(huán)加成反應，從而實現(xiàn)N-芳基仲酰胺Ⅰ到四氫喹啉Ⅷ和喹啉Ⅸ的一步轉化，為含該結構活性天然產(chǎn)物和藥物的合成奠定了良好基

7、礎。此部分工作正在整理投稿中。
　　四、發(fā)展了無金屬參與的仲酰胺與芳香化合物的偶聯(lián)反應合成芳香酮和亞胺的方法（第六章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了仲酰胺與芳香化合物分子間反應合成芳香酮和芳香亞胺的方法。該方法中，仲酰胺Ⅰ經(jīng)Tf2O活化后，與芳香親核試劑反應可以直接合成芳香亞胺Ⅻ，而經(jīng)水解后得到相應的芳香酮Ⅹ和胺Ⅺ。芳香酮是在有機合成中占有極其重要地位的一類多用途的化合物。而該方法可以較好地實現(xiàn)普通仲酰胺Ⅰ到酮Ⅹ的直接轉化，且該

8、方法具有很好的官能團容忍性和化學選擇性。此部分工作投稿于J.Org.Chem.2016，81，9020-9027。
　　五、發(fā)展了具有化學選擇性的仲酰胺直接還原烷基化一步合成α-取代仲胺的方法（第七章）
　　基于酰胺活化，發(fā)展了具有化學選擇性的仲酰胺直接還原烷基化方法，使仲酰胺Ⅰ在“一瓶反應”中先后與還原劑Et3SiH和有機金屬試劑反應，成功在仲酰胺羰基碳上引入一個取代基，從而實現(xiàn)由仲酰胺Ⅰ一步合成α-取代仲胺ⅩⅢ?？紤]到α

9、-取代胺類化合物的廣泛生物活性，該方法可應用于含氮活性分子和藥物分子的合成。此部分工作發(fā)表于J.Org.Chem.2015，80，2861-2868。
　　六、叔酰胺直接雙烷基化反應一步構建N雜季碳在生物堿Cylindricine D的不對稱合成中的應用（第八章）
　　Cylindricine類生物堿具有N雜螺環(huán)的三環(huán)核心骨架，我們采用實驗室發(fā)展的叔酰胺“一瓶”雙烷基化反應快速的構建氮雜季碳和分子內Michael反應為關鍵反