分子對接構象搜索優(yōu)化策略與算法研究.pdf

1、21世紀新藥研究的熱點集中于先導化合物的發(fā)掘與設計,其中使用計算機輔助藥物設計是先導化合物設計的重要方法之一。由于在先導物發(fā)現(xiàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)及高效應用,分子對接在藥物研究的諸多方面得到了廣泛的運用和推廣。在分子對接方法中,首先將配體小分子放在受體的活性位點上,在這個過程中,有很多可選的匹配模式,需要按照能量互補、幾何互補、化學環(huán)境互補等原則,找出這若干模式中,能量得分最低,也即為最穩(wěn)定最佳匹配模式。確定對接分子之間的結合強度和最佳的結合位

2、置是分子對接所面臨的重要問題,評價函數(shù)和構象搜索是分子對接的兩個重要研究領域。由于配體和受體分子可以自由的旋轉和移動,同時,兩個分子構象也在改變,使得可能存在大量的結合模式,無法利用簡單的搜索方法來完成這個艱巨的任務,必須引入其他高效的優(yōu)化方法。
　　目前常用遺傳算法及其衍生優(yōu)化算法來進行分子對接構象的搜索。構象搜索算法的研究及其模型的優(yōu)化是本文的主要研究內(nèi)容,經(jīng)典遺傳算法是基礎,故本文介紹了分子對接相知識、對接原理之后,對經(jīng)典遺

3、傳算法進行了詳細闡述,隨后著重于構象搜索算法的研究,并從數(shù)學角度出發(fā)提出了基于拉馬克遺傳算法的分子對接模型,通過模擬個體在生命周期內(nèi)獲得的適應度提高以表現(xiàn)型的形式傳遞到下一代,可以彌補經(jīng)典遺傳算法在局部搜索方面能力的不足。模型中,引入了信息熵、精英保留策略及多種群,加速進化的同時保證了種群的多樣性。然而,拉馬克學習的不足在于不能對生物個體有效的區(qū)分,造成局部搜索資源的浪費,本文對所提出的模型加以改進,對進行拉馬克學習的個體進行班德文學習

4、,以挖掘個體的學習潛能,使得拉馬克學習能更有針對性。利用學習潛能和適應度一起作為評價個體的指標,亦即給拉馬克學習賦予了個體區(qū)分的能力。本文的難點在于模型的研究、建立及優(yōu)化。目前常用的對接軟件包括DOCK、AUTODOCK及FlexX等,這些軟件各有優(yōu)劣,AUTODOCK4.2是一個開源軟件,本文在其源碼的基礎上,進行修改,這樣可以使得其他參數(shù)均一致的情況下,與原AUTODOCK4.2程序?qū)嶒灲Y果進行對比,得以驗證本文所提出的模型確實能有